Classe médicamenteuse

agents de détoxification pour traitement antinéoplasique. | Code ATC : V03AF03

Composition

Chaque ml de solution injectable/pour perfusion contient 10 mg d’acide folinique sous forme de folinate de calcium hydraté.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque ml de solution injectable/pour perfusion contient 3,3 mg de sodium.

Indications thérapeutiques

Le folinate de calcium est indiqué :

- pour diminuer la toxicité et contrecarrer l’action des antagonistes de l’acide folique tels que le méthotrexate dans les thérapies cytotoxiques et le surdosage chez l’adulte et l’enfant. En thérapie cytotoxique, cette procédure est communément appelée « sauvetage folinique »,

- en association avec du 5-fluorouracile (5-FU) dans la thérapie cytotoxique.

Posologie et mode d'administration

Posologie

Sauvetage folinique dans le traitement par méthotrexate

Se reporter au protocole du méthotrexate mis en place à doses intermédiaires ou élevées pour la posologie et la méthode d’administration du folinate de calcium. Le schéma posologique de sauvegarde du folinate de calcium sera guidé par le protocole du méthotrexate car il dépend fortement de la posologie et du mode d’administration du méthotrexate à forte dose ou à dose intermédiaire.

Les recommandations suivantes peuvent être utilisées comme exemple de schéma posologique chez l'adulte, la personne âgée et l'enfant.

Le sauvetage folinique doit être effectué par voie parentéral chez les patients ayant un syndrome de malabsorption ou d’autres troubles gastro-intestinaux où l’absorption entérale n’est pas assurée. Une posologie d’environ 25-50 mg doit être administrée par voie parentérale à cause de l’effet saturable de l’absorption entérale du folinate de calcium.

Le sauvetage folinique est nécessaire lorsque le méthotrexate est administré à des doses dépassant les 500 mg/m² de surface corporelle et doit être considéré dans le cas des dosages de 100 mg à 500 mg/m² de surface corporelle.

Le dosage et la durée du traitement par sauvetage folinique dépendent principalement du type du dosage de thérapie au méthotrexate, de l'apparition de symptômes de toxicité et de la capacité d’excrétion individuelle du méthotrexate. En règle générale, la première dose de folinate de calcium est de 15 mg (6-12 mg/m²) à administrer 12 à 24 heures (24 heures au plus tard) après le début de la perfusion de méthotrexate. La même dose doit être administrée toutes les 6 heures pendant une période de 72 heures. Après plusieurs doses parentérales, le traitement peut être administré sous sa forme orale.

En plus de l’administration du folinate de calcium, des mesures visant à assurer une excrétion rapide du méthotrexate (maintien de la production d’urine élevé et alcalinisation des urines) font partie intégrante du traitement par sauvetage folinique. La fonction rénale doit être surveillée en mesurant les taux de créatinine sérique quotidienne.

Quarante-huit heures après le début de la perfusion de méthotrexate, procéder à une mesure du niveau de méthotrexate résiduel. Si le niveau de méthotrexate résiduel est supérieur à 0,5 µmol/l, les dosages de folinate de calcium doivent être adaptés selon le tableau suivant :

En combinaison avec du 5-fluorouracile dans la thérapie cytotoxique :

Différents régimes et différents dosages sont utilisés sans qu'aucun n'ait été prouvé comme étant le dosage optimal.

Les régimes suivants ont été utilisés chez l'adulte et la personne âgée dans le traitement avancé ou métastatique du cancer colorectal et sont indiqués en exemple. Il n’y a pas de donnée sur l’utilisation du folinate de calcium en association avec le 5-fluorouracile chez les enfants :

Régime bi-mensuel : Folinate de calcium à 200 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 2 heures, suivi d'une injection en bolus de 5-fluorouracile à 400 mg/m2 et d'une perfusion de 5-fluorouracile (600 mg/m2) de 22 heures, sur 2 jours consécutifs, toutes les 2 semaines aux jours 1 et 2.

Régime hebdomadaire : Folinate de calcium à 20 mg/m2 par injection intraveineuse en bolus ou 200 à 500 mg/m2 en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures plus 500 mg/m2 de 5-fluorouracile par injection intraveineuse en bolus, au milieu ou à la fin de la perfusion de folinate de calcium.

Régime mensuel : Folinate de calcium à 20 mg/m² par injection intraveineuse en bolus ou 200 à 500 mg/m² en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures suivi immédiatement par une injection intraveineuse en bolus de 425 ou 370 mg/m² de 5-fluorouracile pendant 5 jours consécutifs.

Pour le traitement associé avec le 5-fluorouracile, des modifications de la posologie de 5-fluorouracile et des intervalles sans traitement peuvent s'avérer nécessaires en fonction de la condition du patient, de la réponse clinique et de la dose limite de toxicité comme mentionné dans l'information produit du 5-fluorouracile. Une réduction de la posologie du folinate de calcium n'est pas requise.

Le nombre de cycles répétés à administrer sera déterminé par le clinicien.

Antidote des antagonistes de l’acide folinique trimétrexate, triméthoprime et pyriméthamine :

Toxicité du trimétrexate

- Prévention : le folinate de calcium doit être administré tous les jours pendant le traitement par le trimétrexate et pendant 72 heures après la dernière dose de trimétrexate. Le folinate de calcium peut être administré soit par voie intraveineuse à la dose de 20 mg/m² pendant 5 à 10 minutes toutes les 6 heures pour une dose totale journalière de 80 mg/m², ou par voie orale avec 4 doses de 20 mg/m² administrées à des intervalles de temps égaux. La dose journalière de folinate de calcium doit être adaptée en fonction de la toxicité hématologique du trimétrexate.

- Surdosage (peut éventuellement se produire avec des doses de trimétrexate d’environ 90 mg/m² sans administration concomitante de folinate de calcium) : après arrêt du trimétrexate, folinate de calcium par voie intraveineuse à 40 mg/m² toutes les 6 heures pendant 3 jours.

Toxicité du triméthoprime

- Après arrêt du triméthoprime, 3-10 mg/jour de folinate de calcium jusqu’à la récupération d’une numération sanguine normale.

Toxicité du pyriméthamine

- Dans le cas de doses élevées de pyriméthamine ou d’un traitement prolongé à faible doses, le folinate de calcium à 5 à 50 mg/jour doit être administré simultanément, basé sur les résultats de la numération sanguine périphérique.

Mode d’administration

Le folinate de calcium doit être uniquement administré par injection intramusculaire ou intraveineuse et ne doit pas être administré par voie intrathécale.

Des cas de décès ont été rapportés suite à l’administration d’acide folinique par voie intrathécale, suite à un surdosage intrathécal en méthotrexate.

En cas d’administration intraveineuse, il ne doit pas être injecté plus de 160 mg de folinate de calcium par minute en raison de la teneur en calcium dans la solution.

Pour la perfusion intraveineuse, le folinate de calcium peut être dilué avec une solution à 0,9 % de chlorure de sodium ou une solution à 5 % de glucose avant utilisation. Pour les instructions sur la dilution du produit avant administration, voir la rubrique 6.6.

Voie d'administration

intramusculaire;intraveineuse

Contre-indications

- Hypersensibilité au folinate de calcium ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

- anémie pernicieuse ou autres anémies dues à une carence en vitamine B12.

Lors de l'utilisation du folinate de calcium en association avec le méthotrexate ou le 5-fluorouracile pendant la grossesse ou l'allaitement,se référer à la rubrique 4.6 et au Résumé des Caractéristiques du Produit des médicaments contenant du méthotrexate ou du 5-fluorouracile.

Mise en garde et précautions d'emploi

Le folinate de calcium doit être uniquement administré par injection intramusculaire ou intraveineuse et ne doit pas être administré par voie intrathécale.

Des cas de décès ont été rapportés suite à l’administration d’acide folinique par voie intrathécale, suite à un surdosage intrathécal en méthotrexate.

Généralités

L’utilisation du folinate de calcium avec du méthotrexate ou du 5-fluorouracile doit être réalisée uniquement sous la surveillance directe d'un clinicien expérimenté dans l'utilisation des agents de chimiothérapie anti-cancéreuse.

Le traitement par le folinate de calcium peut masquer une anémie pernicieuse et d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B12.

Beaucoup de médicaments cytotoxiques (inhibiteurs directs ou indirects de la synthèse d'ADN tels que hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine) conduisent à des macrocytoses. De telles macrocytoses ne doivent pas être traitées par l'acide folinique.

Chez les patients épileptiques traités par le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, et les succinimides, il existe un risque d'augmentation de la fréquence des convulsions en raison de la diminution des concentrations plasmatiques de l'antiépileptique. Un suivi clinique, avec si possible un suivi des concentrations plasmatiques et si nécessaire une adaptation de la dose de l'antiépileptique, est recommandé pendant l'administration de folinate de calcium et après l'arrêt du traitement (voir aussi la rubrique 4.5).

Folinate de calcium /5-fluorouracile

Le folinate de calcium peut potentialiser les risques toxiques du 5-fluorouracile, en particulier chez les personnes âgées et les patients affaiblis. Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, des mucites, des stomatites et/ou des diarrhées, qui peuvent être dose-limitantes. Quand le folinate de calcium et le 5-fluorouracile sont utilisés en association, la dose de 5-fluorouracile doit être réduite davantage en cas de toxicité, que lorsque le 5-fluorouracile est utilisé seul.

Un traitement associant 5-fluorouracile/folinate de calcium ne doit être ni initié ni maintenu chez des patients présentant des symptômes de toxicité gastro-intestinale, quelle que soit la sévérité, et ce jusqu'à disparition complète de tous ces symptômes.

La diarrhée pouvant être un signe de toxicité gastro-intestinale, les patients qui présentent une diarrhée doivent faire l'objet d'une surveillance attentive jusqu'à disparition complète des symptômes, car une détérioration clinique rapide conduisant à une issue fatale peut se produire. Si des diarrhées et/ou des stomatites surviennent, il est conseillé de réduire les doses de 5-FU jusqu'à disparition complète de ces symptômes. Sont spécialement prédisposés à ces toxicités, les personnes âgées et les patients avec une capacité physique réduite par leur maladie. Par conséquent, des précautions particulières devront être prises lorsque ces patients seront traités.

Chez les patients âgés et les patients qui ont reçu une radiothérapie préliminaire, il est recommandé de commencer le traitement avec des doses réduites de 5-fluorouracile.

Le folinate de calcium ne doit généralement pas être mélangé avec du 5-fluorouracile dans la même injection ou perfusion intraveineuse. Pour plus d’information, voir la rubrique 6.2.

Les taux de calcium doivent être suivis chez les patients recevant un traitement associant 5-fluorouracile/folinate de calcium et un apport complémentaire en calcium doit être fourni si ces taux sont bas.

Folinate de calcium /Méthotrexate

Pour des informations spécifiques sur la réduction de la toxicité du méthotrexate, veuillez-vous référer au RCP du méthotrexate.

Le folinate de calcium n'a pas d'effet sur les toxicités non hématologiques du méthotrexate telles que la néphrotoxicité résultant de la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites au niveau des reins. Les patients qui ont une élimination précoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible et d’autres toxicités associées au méthotrexate (se référer au RCP du méthotrexate). La présence d’une insuffisance rénale pré-existante ou induite par le méthotrexate est potentiellement associée à l’excrétion retardée du méthotrexate et peut augmenter le besoin de doses plus élevées, ou d’une utilisation plus prolongée du folinate de calcium.

Des doses excessives de folinate de calcium doivent être évitées, puisque cela peut compromettre l'activité antitumorale du méthotrexate, surtout dans les tumeurs SNC où le folinate de calcium s'accumule après des administrations répétées.

La résistance au méthotrexate due à une diminution du transport membranaire implique également une résistance au sauvetage folinique étant donné que les deux médicaments partagent le même système de transport.

Un surdosage accidentel avec un antagoniste des folates tel que le méthotrexate, doit être traité comme une urgence médicale. Plus l’intervalle de temps entre l’administration de méthotrexate et le sauvetage folinique augmente, plus l’efficacité du folinate de calcium pour contrecarrer la toxicité diminue.

La possibilité que le patient prenne un autre traitement pouvant interagir avec le méthotrexate (par exemple tout médicament pouvant interférer avec l’élimination du méthotrexate ou pouvant se lier à l’albumine sérique) doit toujours être prise en compte lorsque des anomalies des tests de laboratoires ou des toxicités cliniques sont observées.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient 3,3 mg (0,14 mmol) de sodium par ml.

Dose inférieure à 7 ml (70 mg) :

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg), c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Dose maximale de 500 mg/m², c’est-à-dire 850 mg (pour une surface corporelle moyenne de 1,7 m²) :

Ce médicament contient 280,5 mg de sodium par dose de 85 ml, ce qui équivaut à 14 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Condition de prescription

liste I

Groupe générique

FOLINATE DE CALCIUM 100 mg - NOVAFOLINE 100 mg/10 ml, solution injectable (IV) en flacon (FLACON de 10 ml)

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : 1 flacon(s) en verre brun de 10 mL

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : SANDOZ