ALKERAN 50 mg/10 ml, lyophilisat et solution pour usage parentéral (I.V.)
Classe médicamenteuse
antinéoplasique et immunomodulateurs, antinéoplasiques, agents alkylants, analogues des moutardes azotées. | Code ATC : L01AA03
Composition
Melphalan ................................................................................................................................ 50 mg
Pour 10 ml de solution reconstituée.
Excipients à effet notoire : Une fois reconstitué, chaque flacon contient 53,24 mg de sodium, 0,52 ml d’éthanol (96 pour cent) et 6,0 ml de propylène glycol.
Indications thérapeutiques
Intensification thérapeutique utilisé seul ou en association avec d'autres agents cytotoxiques et/ou irradiation corporelle étendue ou totale dans le traitement de :
- myélome multiple,
- lymphomes malins (maladie de Hodgkin, lymphomes non Hodgkiniens),
- leucémies aiguës lymphoblastique et myéloblastique,
- neuroblastome de l'enfant,
- adénocarcinome ovarien,
- adénocarcinome mammaire.
Posologie et mode d'administration
En raison de l'effet myélosuppresseur du melphalan, une surveillance étroite de l'hémogramme s'impose et la posologie devra être adaptée si nécessaire (voir rubrique 4.4).
Événements thromboemboliques
Une thromboprophylaxie doit être administrée pendant au moins les 5 premiers mois de traitement, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de thrombose supplémentaires. La décision de mettre en place des mesures prophylactiques antithrombotiques doit être prise après une évaluation minutieuse des facteurs de risques sous-jacents de chaque patient (voir rubriques 4.4 et 4.8).
La survenue d’un quelconque évènement thromboembolique impose l’interruption du traitement et l’initiation d’un traitement par anticoagulant standard. Après stabilisation de l’état du patient sous traitement anticoagulant et dès que les complications liées à l’évènement thromboembolique sont sous contrôle, ALKERAN en association avec du lénalidomide et de la prednisone ou de la thalidomide et de la prednisone ou de la dexaméthasone peut être repris à la dose d'origine, en fonction de l'évaluation du rapport bénéfice-risque. Le patient doit poursuivre le traitement anticoagulant pendant toute la durée du traitement par ALKERAN.
Préparation de la solution d’ALKERAN
La solution pour injection doit être préparée à température ambiante en reconstituant la poudre lyophilisée avec la solution fournie. Si la température est trop basse, la poudre lyophilisée peut ne pas se reconstituer correctement et des particules non dissoutes peuvent être observées.
Les 10 ml de solution sont à ajouter rapidement en une fois, dans le flacon contenant la poudre lyophilisée. Agiter vigoureusement ce dernier sans attendre (au moins 50 secondes) jusqu’à l’obtention d’une solution limpide, sans particules visibles. Chaque flacon de poudre lyophilisée doit être reconstitué individuellement de cette manière. Ajouter la solution trop lentement et attendre de secouer le flacon peut donner lieu à la formation de particules insolubles.
Il faut également noter que l’agitation peut former un nombre important de bulles d’air. Celles-ci peuvent être présentes jusqu’à 2 ou 3 minutes comme la solution est assez visqueuse. Cela peut compliquer l’évaluation de la limpidité de la solution obtenue.
La solution obtenue contient 5 mg/ml de melphalan anhydre à un pH d'environ 6,5.
La solution d’ALKERAN a une stabilité limitée et devra être préparée immédiatement avant utilisation.
La solution reconstituée ne doit pas être utilisée au-delà de 1 heure.
Ne pas congeler ou réfrigérer la solution reconstituée car cela provoque la formation d’un précipité.
Posologie
- Myélome multiple, lymphomes malins (maladie de Hodgkin, lymphomes non Hodgkiniens), leucémies aiguës lymphoblastique et myéloblastique, adénocarcinome mammaire, adénocarcinome ovarien en intensification thérapeutique.
- Le schéma posologique est le suivant : une dose de 100 à 200 mg/m2 de surface corporelle (environ 2,5 à 5,0 mg/kg de poids corporel). La dose peut être répartie sur deux ou trois jours consécutifs. Une autogreffe de cellules souches du sang est indispensable à partir d'une dose d'environ 140 mg/m2.
- Traitement du neuroblastome de l'enfant :
- Pour consolider une réponse obtenue avec le traitement conventionnel, à une dose comprise entre 100 et 240 mg/m2 de surface corporelle, (parfois répartie en 3 jours consécutifs) avec autogreffe médullaire, la perfusion est utilisée soit seule, soit en association avec une radiothérapie et/ou d'autres produits cytostatiques.
- Chez le sujet âgé :
- Bien que le melphalan soit souvent employé conformément à la posologie conventionnelle chez les patients âgés, il n'existe pas de recommandation posologique pour son utilisation.
- L’expérience acquise sur l’utilisation du melphalan chez les patients âgés est limitée. La pharmacocinétique du melphalan par voie intraveineuse n’a pas mis en lumière de corrélation entre l’âge et l’élimination du melphalan ou avec la demi-vie d’élimination finale du melphalan. L’insuffisance de données disponibles ne permet pas de justifier de recommandations spécifiques quant aux ajustements posologiques pour les patients âgés qui reçoivent du melphalan par voie intraveineuse ; de plus, le peu de données disponibles laissent penser qu’il convient de poursuivre la pratique actuelle des ajustements posologiques reposant sur l’état général du patient gériatrique et le degré de myélosuppression atteint au cours du traitement.
- Patients insuffisants rénaux :
- La posologie doit dans tous les cas être réduite de moitié et ajustée par la suite en fonction de la réponse au traitement (voir rubrique 4.4).
Mode d’administration
- ALKERAN ne doit être administré que par voie intraveineuse.
Un risque d'extravasation est possible avec l'administration d'ALKERAN par voie intraveineuse périphérique.
L'administration sera interrompue immédiatement, en cas d'extravasation.
Il est recommandé d'injecter la solution d'ALKERAN lentement, habituellement dans une voie veineuse centrale.
Pour l'administration de fortes doses l'injection directe par voie centrale est recommandée.
La solution d'ALKERAN peut être aussi administrée diluée dans une poche de perfusion si l'administration directe n'est pas possible.
La solution doit être diluée uniquement dans du chlorure de sodium à 0,9 % (m/v) et l'administration doit être terminée dans les 1 h 30 suivant la reconstitution.
Il est recommandé de faire passer la perfusion à une température ambiante proche de 25°C.
En cas d'apparition d'un trouble ou d’une cristallisation visible dans la solution diluée, la préparation devra être jetée.
La solution d'ALKERAN a une stabilité réduite lorsqu'elle est diluée dans un soluté de perfusion et le taux de dégradation augmente rapidement avec l'élévation de la température.
Modalités de manipulation
|
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. Voir également la rubrique 6.6. |
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
Voie d'administration
intraveineuse
Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
- En association avec les vaccins vivants atténués, et pendant les 6 mois suivant l’arrêt du melphalan, voir rubrique 4.5.
- Femme enceinte ou qui allaite : voir rubrique 4.6.
- Allaitement : voir rubrique 4.6
Mise en garde et précautions d'emploi
ALKERAN EST UN AGENT CYTOTOXIQUE ACTIF A N'UTILISER QUE SOUS LA SURVEILLANCE D'UN PRATICIEN EXPERIMENTE DANS L’ADMINISTRATION DE TELS AGENTS.
L'inoculation d'un vaccin vivant présente le risque de causer une infection chez les sujets immunodéprimés. Par conséquent, les vaccins vivants ne sont pas recommandés (voir rubrique 4.5).
Surveillance du traitement
En raison de l'effet myélosuppresseur d'ALKERAN, une surveillance étroite de l'hémogramme s'impose et la posologie devra être adaptée si nécessaire, afin d’éviter une myélosuppression excessive et une aplasie de la moelle osseuse irréversible.
La cytopénie peut continuer à s'aggraver après l'arrêt du traitement. Le traitement sera temporairement interrompu dès la survenue d'une leucopénie ou d'une thrombopénie profonde.
ALKERAN doit être utilisé avec précaution chez les patients récemment traités par radiothérapie ou chimiothérapie cytostatique au vu de la myélotoxicité accrue.
Il est recommandé d'associer une diurèse adéquate et d'administrer des traitements prophylactiques antibactériens. Des produits sanguins devront être administrés au besoin.
Il est recommandé de vérifier l’état général et rénal de toutes personnes devant recevoir de fortes doses d’ALKERAN.
Insuffisance rénale
L’élimination d’ALKERAN peut être réduite chez les patients insuffisants rénaux qui peuvent également présenter une insuffisance médullaire marquée. Par conséquent, les doses doivent être réduites (voir rubrique 4.2) et, une surveillance étroite de ces patients est nécessaire.
Mutagénicité
Le melphalan est mutagène chez les animaux et des aberrations chromosomiques ont été observées chez des patients traités par ce médicament.
Pouvoir cancérogène (Second cancer primitif)
Leucémies aiguës (LA) et syndromes myélodysplasiques (SMD)
Il a été rapporté que le melphalan est leucémogène (leucémie aiguë et syndromes myélodysplasiques). Des cas de leucémies aiguës survenant après traitement par le melphalan pour des pathologies telles que l’amylose, le mélanome malin, le myélome multiple, la macroglobulinémie, la maladie des agglutinines froides et le cancer ovarien ont été rapportés.
Le risque leucémogène doit être mis en balance avec le bénéfice thérapeutique potentiel lorsque l’utilisation du melphalan est envisagée, en particulier lorsqu’il est utilisé en association avec la thalidomide ou le lénalidomide et la prednisone, car il a été déterminé que ces combinaisons augmentent le risque leucémogène. Avant, pendant et après le traitement, le médecin doit examiner les patients en effectuant les contrôles habituels pour détecter le cancer à un stade précoce et commencer le traitement si nécessaire.
Tumeurs solides
L’utilisation d'agents alkylants a été liée au développement d’une seconde tumeur maligne primitive (TMP). En particulier, lorsque le melphalan est utilisé en association avec le lénalidomide et la prednisone, et, dans une moindre mesure, avec la thalidomide et la prednisone, il a été associé à une augmentation du risque de TMP solide chez les patients âgés atteints d’un myélome multiple récemment diagnostiqué.
La maladie veino-occlusive hépatique est une complication majeure qui peut survenir pendant le traitement par melphalan.
Complications thromboemboliques
L’utilisation du melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou la thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone a été associée à un risque accru de complications thromboemboliques (Voir rubrique 4.5). En particulier chez les patients présentant des facteurs de risque accrus de thrombose, des mesures prophylactiques antithrombotiques doivent être prises en considération (voir rubriques 4.2 et 4.8)
Contraception chez les hommes et chez les femmes
En raison de la génotoxicité du melphalan (voir rubrique 5.3), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et éviter de devenir enceintes au cours du traitement par ALKERAN et pendant 6 mois après la fin du traitement.
Pour les mêmes raisons, les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et être informés de ne pas concevoir d’enfant au cours du traitement par ALKERAN et pendant 3 mois après la fin du traitement.
En raison du risque de thromboembolie veineuse chez les patients traités par melphalan, les pilules contraceptives combinées ne sont pas recommandées. Si une patiente est sous contraceptifs oraux combinés, il est recommandé qu'elle change pour une autre méthode contraceptive fiable (pilules progestatives ou des méthodes barrières).
ALKERAN contient 53,24 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 2,6% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
ALKERAN contient 416 mg d'alcool (éthanol) par flacon, équivalent à 41,6 mg/ml (4% w/v). La quantité en chaque flacon équivaut à moins de 11 ml de bière ou 5 ml de vin. La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'entraîner d'effet notable.
L’administration concomitante avec n’importe quel substrat pour l’alcool déshydrogénase comme l’éthanol peut induire des effets indésirables chez les enfants âgés de moins de 5 ans. Même si le propylène glycol n’a pas démontré de toxicité pour la reproduction ou le développement chez les animaux ou les humains, il peut atteindre le fœtus et a été observé dans le lait. En conséquence, l’administration de propylène glycol aux patientes enceintes ou allaitantes doit être considérée au cas par cas. Une surveillance médicale est requise chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou de troubles de la fonction hépatique, car divers effets indésirables attribués au propylène glycol ont été rapportés tels qu’un dysfonctionnement rénal (nécrose tubulaire aiguë), une insuffisance rénale aiguë et un dysfonctionnement hépatique.
Condition de prescription
médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement
Groupe générique
MELPHALAN 50 mg/10 mL - MELPHALAN (CHLORHYDRATE DE) équivalant à MELPHALAN 50mg/10 mL - ALKERAN 50 mg/10 mL, lyophilisat et solution pour usage parentéral (I.V.)
Liste des médicaments de ce groupe de générique.Forme pharmaceutique
Non renseigné
Divers
Service Médical Rendu (SMR) : Non disponible
Présentation : 1 flacon(s) en verre - 1 flacon(s) en verre de 10 ml
Prix : non disponible
Taux de remboursement : 0%
Titulaire : ASPEN PHARMA TRADING (IRLANDE)