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DESFERAL 500 mg, poudre et solvant pour solution injectable

DIVERS/ANTIDOTES/AGENTS CHÉLATEURS DU FER | code ATC : V03

Mésilate de déféroxamine..................................................................................................... 500 mg

Pour un flacon de poudre.

- Hémochromatose primitive non curable par saignées.

- Hémosidérose secondaire.

- Intoxications martiales aiguës.

- Intoxication aluminique chez l'insuffisant rénal dialysé.

- Indications diagnostiques - Test au Desféral :

• dépistage des surcharges ferriques par dosage de la sidérurie,

• diagnostic d'hémochromatose, orientation du traitement et dépistage des formes latentes dans les familles de sujets hémochromatosiques,

• diagnostic de l'intoxication aluminique, en particulier lorsque l'aluminémie est comprise entre 1 et 3 micromoles/L (27 à 81 microgrammes/L).

Ces recommandations concernent l'adulte et l'enfant.

Posologie

- Hémochromatose primitive non curable par saignées et hémosidéroses secondaires

La dose journalière moyenne se situe habituellement entre 20 et 60 mg/kg quelle que soit la voie d'administration.

Le traitement par DESFERAL doit être initié après la transfusion d’environ 20 unités de concentrés érythrocytaires (soit 100 mL/kg) ou lorsque les taux de ferritine sérique atteignent 1000 nanogrammes/mL.

Population pédiatrique

La prescription chez un enfant de moins de 3 ans est réservée aux spécialistes. Des retards de croissance peuvent survenir lors de l'administration de doses excessives de DESFERAL. Si le traitement est commencé avant l'âge de 3 ans, un contrôle régulier de la croissance doit être instauré, et la dose moyenne journalière ne doit pas dépasser 40 mg/kg.

Adulte et enfant

La dose et le mode d'administration peuvent être déterminés individuellement et adaptés au cours du traitement en fonction de la gravité de la surcharge en fer du patient. Il faut utiliser la plus petite dose efficace.

A l'instauration du traitement, l'évaluation de la réponse peut être effectuée quotidiennement par un contrôle de l'excrétion urinaire du fer sur 24 heures. Une fois la dose de DESFERAL déterminée, les taux d'excrétion urinaire du fer pourront être évalués à intervalles de plusieurs semaines.

La dose moyenne journalière peut également être ajustée en fonction des taux de ferritine afin de maintenir l’index thérapeutique inférieur à 0,025 (index thérapeutique : la dose moyenne journalière (mg/kg)/taux de ferritine sérique (microgrammes/L). L’index thérapeutique est utile pour prévenir d’un excès de chélation, mais ne remplace pas une surveillance clinique attentive.

D'une façon générale, les patients avec un taux de ferritine sérique inférieur à 2000 nanogrammes/mL répondent à une dose d'environ 25 mg/kg/jour.

Pour les patients avec un taux compris entre 2000 et 3000 nanogrammes/mL, la dose usuelle est d'environ 35 mg/kg/jour.

Chez les patients ayant des taux de ferritine sérique supérieurs, une dose allant jusqu'à 55 mg/kg/jour peut être nécessaire. Il n’est pas recommandé de dépasser régulièrement une dose moyenne journalière de 50 mg/kg/jour, sauf lorsqu'un traitement intensif est nécessaire chez des patients ayant achevé leur croissance.

Si les taux de ferritine diminuent en dessous de 1000 nanogrammes/mL, le risque de toxicité de DESFERAL augmente. Il est donc important de surveiller attentivement ces patients et de considérer éventuellement une diminution de la dose totale hebdomadaire. Les doses indiquées sont les doses moyennes journalières.

Chez la plupart des patients utilisant DESFERAL moins de 7 jours par semaine, la dose effective par prise diffère de la dose moyenne journalière (ex : si la dose moyenne journalière est de 40 mg/kg/jour et que le patient reçoit 5 administrations par semaine, chaque perfusion devra contenir 56 mg/kg).

Il a été démontré qu'un traitement régulier par DESFERAL augmente l'espérance de vie des patients souffrant de thalassémie.

Perfusion par voie sous-cutanée lente

La perfusion sous-cutanée lente est recommandée et convient particulièrement aux patients ambulatoires. DESFERAL est administré au moyen d'une pompe à perfusion miniaturisée portable, pendant une période de 8 à 12 heures. Il est possible également de prolonger la durée de la perfusion à 24 heures. DESFERAL doit normalement être utilisé avec la pompe 5 à 7 fois par semaine.

La formulation de DESFERAL n'est pas adaptée à l'administration par bolus sous-cutané.

Perfusion intraveineuse lors d'une transfusion sanguine

La transfusion sanguine permet d'effectuer en même temps la perfusion intraveineuse de DESFERAL dans la mesure où l'on dispose déjà d'une voie d'abord veineux. Ceci concerne particulièrement les patients dont l’observance est insuffisante et/ou qui ne tolèrent pas le traitement par voie sous-cutanée.

La solution de DESFERAL ne doit pas être introduite dans la poche de sang, mais administrée à l'aide d'une perfusion en Y à proximité de la voie d'abord veineux. DESFERAL sera administré en perfusion lente à l'aide de la pompe. En raison du nombre limité de médicament pouvant être administré par perfusion IV durant les transfusions sanguines, le bénéfice clinique de ce mode d’administration est limité. Les patients et le personnel soignant devront être alertés du risque de collapsus circulatoire lié à l'administration en perfusion rapide (voir rubrique 4.4).

Perfusion intraveineuse continue

Des systèmes implantables peuvent être utilisés pour un traitement chélateur intensif.

La perfusion IV continue est indiquée chez les patients qui ne sont pas en mesure de continuer à recevoir DESFERAL par voie SC et en présence d'une pathologie cardiaque par surcharge martiale.

La dose de DESFERAL dépendra de la gravité de cette surcharge.

Un dosage de la sidérurie des 24 heures devra être effectué régulièrement lorsqu'un traitement chélateur intensif (IV) est requis et la dose ajustée en conséquence.

La prudence est recommandée lors du rinçage de la ligne de perfusion afin d'éviter une administration brusque de DESFERAL résiduel pouvant être présent dans l'espace mort de la ligne de perfusion, en raison du risque de collapsus circulatoire (voir rubrique 4.4).

Voie d'administration intramusculaire

La voie d'administration intramusculaire ne sera utilisée que si les perfusions sous-cutanées (plus efficaces) s'avèrent impossibles.

Quelle que soit la voie d'administration retenue, la dose d'entretien individuelle sera établie en fonction du taux d'excrétion de fer du patient.

Administration concomitante de vitamine C

La vitamine C augmente la disponibilité du fer pour la chélation.

Les patients souffrant de surcharge en fer développent généralement une carence en vitamine C, probablement par oxydation de la vitamine par le fer.

Chez ces patients, l'administration concomitante de vitamine C (jusqu’à 200 mg/jour per os chez l’adulte) augmente l'excrétion du complexe ferrioxamine-fer (voir rubrique 4.4).

Chez l'enfant de moins de 10 ans, 50 mg de vitamine C suffisent généralement, et 100 mg pour les enfants plus âgés.

Des doses plus élevées de vitamine C ne permettent pas d'accroître l'excrétion du complexe ferrique.

On n'utilisera pas la vitamine C pendant le premier mois de traitement par DESFERAL (voir rubrique 4.4).

- Intoxication martiale aiguë

DESFERAL est un complément aux mesures standards généralement utilisées dans les traitements de l'intoxication martiale aiguë.

Le traitement par DESFERAL est indiqué dans chacune des situations suivantes :

- tout patient symptomatique présentant plus que des symptômes mineurs transitoires (ex : plus d'un épisode de vomissements ou une émission de selles molles),

- patients présentant des signes de léthargie, des douleurs abdominales importantes, une hypovolémie ou une acidose,

- patients avec une radiographie montrant de multiples opacités abdominales (la grande majorité de ces patients développera une intoxication martiale symptomatique),

- tout patient symptomatique avec des taux de fer sérique supérieurs à 300 à 350 microgrammes/dL quelle que soit la capacité totale de fixation du fer (CTF). Il a aussi été suggéré qu'une approche conservatoire, sans traitement par DESFERAL ou autre, devait être envisagée lorsque les taux sériques de fer sont dans un intervalle de 300 à 500 microgrammes/dL chez des patients asymptomatiques ou monosymptomatiques limités à des vomissements non hémorragiques ou une diarrhée sans autres symptômes

Mode d’administration

L'administration se fait de préférence par voie IV continue à la vitesse recommandée de 15 mg/kg/heure.

Elle doit être réduite dès que les circonstances cliniques et biologiques le permettent, le plus souvent après 4 à 6 heures, afin que la dose intraveineuse totale n'excède jamais la quantité recommandée de 80 mg/kg/24 heures.

Le traitement chélateur doit être poursuivi jusqu'à ce que l'ensemble des critères suivants soit atteint :

- Absence de signes ou symptômes d'intoxication martiale.

- Un taux corrigé de fer sérique normal ou faible (ex, inférieur à 100 microgrammes/dL). Comme il n'est pas possible de mesurer précisément les concentrations en présence de DESFERAL, il est acceptable d'interrompre le traitement par DESFERAL quand tous les autres critères sont atteints si le taux sérique en fer n'est pas élevé.

- Chez les patients concernés, plusieurs radiographies abdominales montrant la disparition des multiples opacités observées préalablement doivent être réalisées avant d'interrompre le traitement. Elles servent de marqueurs pour l'absorption continue de fer.

- Si le patient a initialement développé une coloration vin-rosé des urines lors du traitement par DESFERAL, il semble raisonnable d'attendre que la coloration revienne à la normale avant l'arrêt du traitement (l'absence de coloration vin-rosé n'est pas suffisante en elle-même pour garantir l'arrêt du DESFERAL).

L'efficacité du traitement dépend d'une élimination urinaire adéquate afin de permettre l’élimination du complexe ferrioxamine. En cas d'oligurie ou d'anurie, une dialyse péritonéale, une hémodialyse ou une hémofiltration peuvent devenir nécessaires.

- Intoxication aluminique chez l'insuffisant rénal chronique dialysé

Les complexes déféroxamine-fer et déféroxamine-aluminium sont dialysables. Leur élimination sera augmentée par la dialyse chez les patients avec une insuffisance rénale.

Le traitement doit être envisagé chez les patients présentant des signes de surcharge aluminique, ou asymptomatiques mais avec une aluminémie supérieure à 2,2 micromoles/L (60 nanogrammes/mL) à plusieurs reprises et un test au DESFERAL positif (voir ci-dessous). C’est en particulier le cas si une atteinte osseuse liée à l’aluminium a été mise en évidence par biopsie.

DESFERAL est administré à la dose de 5 mg/kg une fois par semaine.

Chez les patients avec des taux d'aluminium sérique allant jusqu'à 300 nanogrammes/mL après le test au DESFERAL, DESFERAL doit être administré en perfusion IV lente pendant la dernière heure de dialyse. Chez les patients avec des taux d'aluminium sérique supérieurs à 300 nanogrammes/mL après le test au DESFERAL, DESFERAL doit être administré en perfusion IV lente 5 heures avant la dialyse.

On effectuera un test au DESFERAL après la première cure de 3 mois, en ayant ménagé préalablement un intervalle libre de 4 semaines.

Il n'est pas recommandé de continuer le traitement si, lors de 2 tests au DESFERAL consécutifs à un mois d'intervalle, l'aluminémie dépasse les valeurs initiales de moins de 1,87 micromoles/L (50 nanogrammes/mL).

Chez les patients en dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA), en dialyse péritonéale cyclique continue (DPCC) ou en dialyse péritonéale automatisée, DESFERAL sera administré une fois par semaine à la dose de 5 mg/kg avant la dernière épuration de la journée. La voie intrapéritonéale est recommandée chez ces patients, mais DESFERAL peut également être administré par voie IM ou en perfusion lente par voie SC ou IV.

- Test au DESFERAL

Ce test est basé sur le fait que DESFERAL n'augmente pas l'excrétion du fer et de l'aluminium au-dessus d'un certain seuil, chez le sujet sain.

Dépistage des surcharges ferriques chez des patients à fonction rénale normale

Injecter 500 mg de DESFERAL par la voie intramusculaire, puis collecter les urines pendant les 6 heures suivantes et doser la quantité de fer excrétée : entre 1 et 1,5 mg de fer (18 à 27 micromoles) en l'espace de 6 heures, on peut suspecter une surcharge martiale. Au-delà de 1,5 mg de fer (27 micromoles) les valeurs peuvent être considérées comme pathologiques. Le test ne donne des résultats fiables qu'en présence d'une fonction rénale normale.

Dépistage des surcharges aluminiques chez l'hémodialysé

Il est recommandé de faire un test au DESFERAL chez les patients dont l'aluminémie dépasse 2,2 micromoles/L (60 microgrammes/L) et dont la ferritine sérique est supérieure à 100 nanogrammes/mL. On effectuera un prélèvement sanguin immédiatement avant l'hémodialyse afin d'avoir les valeurs de base de l'aluminémie avant traitement. On administrera une perfusion IV lente de 5 mg/kg pendant la dernière heure de l'hémodialyse (voir rubrique 6.6).

Au début de l'hémodialyse suivante, un second prélèvement sanguin permettra de doser une nouvelle fois l'aluminémie. Le test au DESFERAL est considéré comme positif si l'augmentation de l'aluminémie par rapport aux valeurs initiales excède 5,6 micromoles/L (150 microgrammes/L). Cependant, un résultat négatif ne suffit pas à exclure toute surcharge aluminique.

La déféroxamine peut être administrée soit :

- par voie sous-cutanée en perfusion. Par voie SC, la technique d'injection est très importante : l'aiguille de perfusion sous-cutanée ne doit pas être installée trop près du derme,

- par voie intraveineuse en perfusion,

- par voie intramusculaire,

- par voie intrapéritonéale (recommandée chez les patients en dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) ou cyclique continue (DPCC) ou dialyse péritonéale automatisée).

La voie recommandée pour un traitement intensif, excepté chez le sujet dialysé, est la perfusion sous-cutanée.

La solution de DESFERAL à 95 mg/mL peut être diluée dans les liquides à perfusion usuels. Seules les solutions limpides doivent être utilisées. Les solutions opaques ou troubles doivent être jetées.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

intramusculaire;intrapéritonéale;intraveineuse;sous-cutanée

- Hypersensibilité à la substance active, à moins qu'une désensibilisation efficace ne permette d'effectuer le traitement, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

- Insuffisance rénale sévère non dialysée.

- Infection bactérienne évolutive.

Mises en garde spéciales

Perfusion IV rapide

Une perfusion IV trop rapide peut provoquer une réaction vasomotrice avec hypotension, tachycardie, érythème, voire collapsus circulatoire.

Troubles auditifs et visuels

De fortes doses de DESFERAL peuvent provoquer des troubles de la vision et de l’audition, particulièrement chez les patients présentant des taux plasmatiques faibles de ferritine (voir rubrique 4.8). Les insuffisants rénaux en dialyse chronique sont particulièrement exposés si leurs taux de ferritine sont bas ; des troubles visuels ont été décrits après une dose unique de DESFERAL. Les risques d'effets secondaires sont réduits lorsque de faibles doses de médicament sont employées. Interrompre immédiatement l'administration de DESFERAL si des troubles visuels ou auditifs se produisent.

Ces effets sont généralement réversibles lorsqu'ils sont identifiés de façon précoce. Il est possible de reprendre le traitement par DESFERAL plus tard et à dose réduite à condition de surveiller attentivement les fonctions visuelle et auditive.

En cas de traitement prolongé, des examens ophtalmologiques et audiométriques seront effectués avant le début du traitement avec DESFERAL, ainsi qu'à intervalles de 3 mois environ par la suite, en particulier si les taux de ferritine sont faibles. En maintenant le rapport dose moyenne journalière (mg/kg) de DESFERAL divisée par le taux de ferritine (microgrammes/L) inférieur à 0,025, le risque d'anomalies audiométriques peut être réduit chez les patients souffrant de thalassémie.

Insuffisance rénale

Environ la moitié du complexe métallique est excrétée par le rein chez les patients en surcharge ferrique avec une fonction rénale normale.

En conséquence, une surveillance est recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère. Les complexes ferrioxamine et aluminoxamine sont dialysables. Leur élimination sera augmentée par la dialyse chez les patients insuffisants rénaux.

Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés. Il est recommandé de bien hydrater le patient lors d’une administration IV de DESFERAL (voir rubrique 4.8). Une surveillance de la fonction rénale doit être réalisée chez les patients à risque (ex : insuffisance rénale préalable, prise de médicaments concomitants connus pour altérer la fonction rénale).

Insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été réalisée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique.

Population pédiatrique : retard de croissance

Chez les patients avec de faibles taux de ferritine sérique traités par de fortes doses de DESFERAL ou chez les patients jeunes ayant commencé le traitement avant l'âge de 3 ans, des retards de croissance ont été observés (voir rubrique 4.2).

Les retards de croissance associés à de fortes doses de DESFERAL doivent être différenciés de ceux résultant d’une surcharge en fer. Un retard de croissance dû au DESFERAL est rare si la dose administrée est inférieure à 40 mg/kg ; si le retard de croissance est associé à des doses supérieures à cette valeur, une réduction de la dose peut entraîner une reprise de la croissance, toutefois, la taille adulte théorique ne sera pas atteinte.

L'administration de DESFERAL chez l'enfant s'accompagnera d'une surveillance des courbes de croissance staturo-pondérales tous les 3 mois.

Personnes âgées

Dans les études cliniques réalisées avec DESFERAL, le nombre de patients âgés de 65 ans et plus n’a pas été suffisant pour déterminer s’ils répondent différemment par rapport aux sujets jeunes.

Afin de prendre en compte la fréquence élevée d’insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque ainsi que d’autres pathologies concomitantes ou d’autres traitements chez les patients âgés, la posologie doit être soigneusement choisie, en débutant par la plus faible dose recommandée.

Syndrome de détresse respiratoire aiguë

Un syndrome de détresse respiratoire a été décrit chez l'adulte traité par des doses IV excessives de DESFERAL lors d'intoxication martiale aiguë et aussi lors d'hémochromatose. C'est pourquoi la posologie quotidienne recommandée ne devrait pas être dépassée.

Infections

Chez les patients ayant une surcharge en fer, il a été rapporté que DESFERAL augmentait la prédisposition aux infections notamment celles à Yersinia enterocolitica et Yersinia pseudotuberculosis.

Lors de fièvre s'accompagnant d'entérite/entérocolite aiguë, de douleurs abdominales diffuses ou de pharyngite, il conviendra d'interrompre temporairement le traitement, de demander des tests bactériologiques et d'instaurer immédiatement une antibiothérapie.

Après la disparition de l'infection, on pourra reprendre le traitement par DESFERAL.

De rares cas de mucormycose pouvant être fatals ont été rapportés chez des patients sous DESFERAL pour une surcharge aluminique et/ou martiale.

L'administration de déféroxamine sera interrompue aux premiers signes évocateurs de cette maladie ; on demandera les tests mycologiques appropriés et on instaurera aussi rapidement que possible un traitement antifongique adapté, si possible après avis spécialisé.

Une mucormycose peut également survenir chez les patients ne recevant pas de DESFERAL, ce qui indique que d'autres facteurs (notamment, une dialyse, un diabète sucré, un déséquilibre acido-basique, une hémopathie maligne, l'administration d'immunosuppresseurs, ou une défaillance du système immunitaire) peuvent jouer un rôle dans le développement de cette infection.

A dose thérapeutique usuelle DESFERAL entraîne une coloration rouille des urines et parfois noire des selles.

Troubles cardiaques et fortes doses de vitamine C

Chez des patients présentant une surcharge martiale chronique grave, traitée par l'association de DESFERAL et de fortes doses de vitamine C (> 500 mg/jour), des anomalies de la fonction cardiaque (insuffisance cardiaque), réversibles à l'arrêt de la vitamine C, ont été rapportées.

Les précautions suivantes doivent être prises lorsque DESFERAL et la vitamine C sont administrés en même temps :

- pas de supplémentation en vitamine C en présence d'une insuffisance cardiaque,

- ne donner la vitamine C qu'après 1 mois de traitement régulier par DESFERAL,

- seuls les patients régulièrement traités avec DESFERAL pourront recevoir la vitamine C, de préférence peu après la pose de la pompe,

- ne pas dépasser 200 mg/jour de vitamine C, en plusieurs prises,

- il est recommandé de surveiller la fonction cardiaque pendant le traitement associé.

Patients traités pour une surcharge chronique en aluminium

DESFERAL peut précipiter ou majorer une encéphalopathie des dialysés.

Dans l'encéphalopathie aluminique, de fortes doses peuvent entraîner des manifestations neurologiques (convulsions) probablement liées à une augmentation aiguë de l'aluminium circulant (voir rubrique 4.8). DESFERAL peut précipiter l'apparition de la démence chez le dialysé.

Un traitement préalable avec du clonazepam pourrait prévenir la détérioration neurologique.

De plus, le traitement de la surcharge aluminique peut entraîner une diminution des taux sériques du calcium et une aggravation d'un hyperparathryroïdisme.

Précautions d'emploi

DESFERAL ne doit pas être administré à des doses supérieures aux doses recommandées. Le médicament ne doit pas être administré à des concentrations supérieures à 95 mg/mL lorsqu’il est administré par voie sous-cutanée car cette voie d’administration augmente le risque de réactions locales (voir rubrique 6.6). Lorsque la voie intramusculaire est la seule voie d'abord possible, il peut être nécessaire d'utiliser une solution plus concentrée pour faciliter l'injection (voir rubrique 6.6).

Des précautions particulières doivent être prises pour l’injection. En cas d’injection sous-cutanée, l’aiguille ne doit pas être insérée trop près du derme.

liste I

Non renseigné

Non renseigné

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : 1 flacon(s) en verre de 500 mg - 1 ampoule(s) en verre de 5 ml

Prix : 6.30

Taux de remboursement : 100%

Titulaire : NOVARTIS PHARMA

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