Classe médicamenteuse

agents antinéoplasiques, rétinoïdes pour le traitement du cancer | code ATC : L01XF01

Composition

Trétinoïne (acide tout-trans rétinoïque, ATRA)........................................................................... 10 mg

pour une capsule molle.

Excipients à effet notoire :

Une capsule molle contient 107,92 mg d’huile de soja.

Une capsule molle contient entre 1,93 mg et 2,94 mg de sorbitol.

Indications thérapeutiques

VESANOID (trétinoïne) est indiqué, en association avec le trioxyde d’arsenic ou la chimiothérapie, pour le traitement des patients ayant une leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) nouvellement diagnostiquée, en rechute ou réfractaire à la chimiothérapie (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Protocoles thérapeutiques

Il est connu que la trétinoïne associée à une chimiothérapie ou au trioxyde d’arsenic est efficace et qu’elle induit des taux très élevés de rémission hématologique chez les patients présentant une LAP confirmée par analyse génétique, c'est-à-dire chez les patients dont les blastes expriment la translocation t(15 ;17) détectée par méthode de caryotypage ou par analyse FISH ou par analyse de la fusion PML/RARa détectée par PCR. Par conséquent, la confirmation génétique du diagnostic est obligatoire. Le traitement associé avec du trioxyde d'arsenic s’est montré être une option de traitement efficace chez les patients ayant été récemment diagnostiqués avec un risque de LAP faible à modéré. Cependant, la LAP étant caractérisée par un risque élevé de décès prématuré dû à un syndrome hémorragique, les recommandations actuelles imposent qu’un traitement par la trétinoïne soit débuté le plus tôt possible après seulement une suspicion sur la base de l’aspect morphologique.

Pour le choix de la stratégie thérapeutique, le risque de rechute - indiqué par le taux de leucocytes (GB) et le taux de plaquettes (score de Sanz) avant le traitement et classé comme risque élevé (GB > 10 x 10⁹/L), risque intermédiaire (GB ≤ 10 x 10⁹/L, plaquettes ≤ 40 x 10⁹/L) et risque faible (GB ≤ 10 x 10⁹/L, plaquettes > 40 x 10⁹/L) - doit être pris en considération.

Posologie et mode d'administration

Posologie

Pour toutes les phases de traitement, la dose journalière totale recommandée est de 45 mg/m² de surface corporelle, répartie en 2 prises égales par voie orale chez les patients adultes et âgés présentant une LAP, soit environ 8 capsules par jour par patient (une capsule contient 10 mg de la trétinoïne).

Population pédiatrique

On dispose de peu de données relatives à l'innocuité et à l'efficacité de la trétinoïne chez l'enfant.

Le schéma thérapeutique applicable à l'enfant est identique à celui de l'adulte. La dose pédiatrique optimale de la trétinoïne n'a pas encore été établie. En vue de limiter la toxicité liée à la trétinoïne, la dose journalière peut être réduite à 25 mg/m² chez l'enfant. Une réduction de la dose doit en particulier être envisagée si l'enfant présente des symptômes de toxicité, tels que des céphalées réfractaires.

Patients à haut risque

Une option thérapeutique pour les patients présentant un risque élevé de rechute de la maladie selon le score de Sanz (voir rubrique 4.1) est l’association triple de la trétinoïne, du trioxyde d'arsenic et de la chimiothérapie (anthracyclines) pour l'induction, suivie d’une consolidation avec la trétinoïne et le trioxyde d'arsenic.

Patients atteints d'hyperleucocytose

Les patients atteints d'hyperleucocytose (voir rubrique 4.4) peuvent recevoir une chimiothérapie supplémentaire dès le début du traitement d'induction.

Chez l’insuffisant hépatique et/ou rénal

En raison de données limitées chez l'insuffisant hépatique et/ou l'insuffisant rénal, la posologie doit, par mesure de prudence, être réduite à 25 mg/m².

Retard de dose, modification et réinitiation

Dans les cas de syndrome de différenciation sévère (DS, voir rubrique 4.4), une interruption temporaire du traitement par la trétinoïne doit être envisagée. Il peut être nécessaire de suspendre le traitement par la trétinoïne pendant la période symptomatique aiguë initiale, mais celui-ci peut être repris lorsque les symptômes disparaissent.

Si une hypertension intracrânienne / pseudotumeur cérébrale survient (voir rubrique 4.4.), une réduction de la dose de la trétinoïne est recommandée.

Mode d’administration

Les capsules doivent être avalées en entier avec de l’eau. Les capsules ne doivent pas être mâchées. Il est recommandé de prendre les capsules au cours d'un repas ou peu de temps après.

La thérapie d’induction doit être poursuivi jusqu'à l’obtention d'une rémission complète ou pendant 90 jours maximum.

A la fin de l’induction, le traitement de consolidation doit être instauré avec l’association de trétinoïne et de trioxyde d’arsenic ou avec un protocole de chimiothérapie à base d’anthracycline et de trétinoïne. La dose de trétinoïne recommandée pendant le traitement de consolidation est la même que pour le traitement d’induction c’est-à-dire 45 mg/m² de surface corporelle fractionnée en deux doses égales administrées par voie orale. Plusieurs cycles de traitement de consolidation par la trétinoïne doivent être administrés. Les recommandations actuelles préconisent des fenêtres thérapeutiques sans administration de la trétinoïne après la rémission et pendant les cycles de consolidation.

En cas de traitement d’entretien, la trétinoïne doit être administrée à la même dose que pour le traitement d’induction ou de consolidation. Le protocole thérapeutique pour le traitement d’entretien doit inclure des fenêtres thérapeutiques sans médicament (« traitement pulsé ») comme pour le traitement de consolidation.

Étant donné que la pratique clinique peut varier dans l'UE ou au sein des centres nationaux, les lignes directrices / protocoles nationaux / locaux doivent être pris en compte.

Voie d'administration

orale

Contre-indications

- Hypersensibilité à la trétinoïne, aux autres rétinoïdes, au soja, aux cacahuètes ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

- La trétinoïne est tératogène. Ce médicament est contre-indiqué chez les femmes allaitant (voir rubrique 4.6).

- En association avec la vitamine A, les tétracyclines, les rétinoïdes (voir rubrique 4.5).

Mise en garde et précautions d'emploi

La trétinoïne ne doit être administrée à des patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire que sous la surveillance étroite d'un médecin expérimenté en matière de traitement des maladies hématologiques/oncologiques.

Une thérapeutique de soutien adaptée aux patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire - prévention des hémorragies et lutte rapide contre l'infection, par exemple - doit être maintenue au cours du traitement par la trétinoïne. Le bilan hématologique, les paramètres de la coagulation, les résultats des tests de la fonction hépatique ainsi que le taux de triglycérides et le taux de cholestérol doivent être fréquemment contrôlés.

Le traitement symptomatique pour lutter contre la coagulopathie associée à la LAP inclue l’administration de transfusions de plaquettes pour maintenir un taux de plaquettes > 30 – 50 x 10⁹/L et l’administration de plasma frais congelé ou de fibrinogène pour maintenir un taux de fibrinogène > 100 - 150 mg/dL. Ces valeurs doivent être contrôlées chaque jour et le traitement symptomatique doit être poursuivi pendant toute la phase d’induction jusqu’à la disparition des signes cliniques et biologiques de coagulopathie.

Syndrome de différenciation (anciennement dénommé syndrome de l’acide rétinoïque)

Au cours des essais cliniques, une hyperleucocytose a été fréquemment observée, parfois associée au "syndrome de différentiation" (SD). Ce syndrome a été rapporté chez de nombreux patients souffrant de leucémie aiguë promyélocytaire traités par la trétinoïne (environ 26 % dans certains essais cliniques) ou en association avec le trioxyde d’arsenic et peut être fatal.

Le SD se caractérise par une fièvre, une dyspnée, une détresse respiratoire aiguë, des infiltrats pulmonaires, une hypotension, des épanchements pleuraux et péricardiques, des œdèmes périphériques, une prise de poids, et peut évoluer vers une insuffisance respiratoire, hépatique, rénale et multi-viscérale. Le SD avéré est une affection engageant le pronostic vital. L’identification et le traitement précoces du SD sont donc d’une importance primordiale. Le syndrome de l'acide rétinoïque est fréquemment associé à une hyperleucocytose (voir "Hyperleucocytose").

Une valeur élevée de l'indice de masse corporelle (IMC) a été identifiée comme facteur prédictif du SD. Ainsi, les patients dont l'IMC est élevé doivent être étroitement surveillés pendant le traitement, notamment par le suivi de leurs fonctions respiratoires, la diurèse et le taux de créatinine.

Un traitement par la dexaméthasone (10 mg par voie intraveineuse toutes les 12 h pendant au moins 3 jours ou jusqu'à disparition des symptômes) doit être initié immédiatement chez les patients présentant les signes cliniques précoces de ce syndrome.

En cas de SD sévère, une interruption temporaire du traitement par la trétinoïne doit être envisagée.

Hyperleucocytose

Les patients présentant une hyperleucocytose doivent être traités par une chimiothérapie à base d’anthracycline à pleine dose. Il est recommandé de traiter immédiatement les patients dont le taux de leucocytes est ≥ 5 x 10⁹/L lors du diagnostic ou à tout moment au cours du traitement.

L’utilisation d'hydroxyurée doit être envisagée pour traiter la leucocytose chez les patients traités par une association de trétinoïne et de trioxyde d’arsenic afin de maintenir un taux de leucocytes < 10 000/µL.

Pseudotumeur cérébrale

La trétinoïne peut provoquer une hypertension intracrânienne/pseudotumeur cérébrale. La pseudotumeur cérébrale est une hypertension intracrânienne bénigne associée à un œdème cérébral mais en l’absence de tumeur, caractérisée sur le plan clinique par des céphalées, un œdème papillaire, une diplopie et une altération possible de l’état de conscience.

L’administration concomitante d’autres agents connus pour provoquer une hypertension intracrânienne/pseudotumeur cérébrale peut augmenter le risque de cette affection (voir rubrique 4.5).

En cas de survenue d’une hypertension intracrânienne/pseudotumeur cérébrale, une réduction de la dose de trétinoïne est recommandée en plus de l’administration de diurétiques (acetazolamide), de corticoïdes et/ou d’antalgiques.

Population pédiatrique

La pseudotumeur cérébrale (voir rubrique 4.8) a une incidence plus élevée chez les patients pédiatriques que chez les adultes. Les données des essais cliniques ont montré une diminution de l'incidence des pseudotumeurs cérébrales lors de l'utilisation d'une dose inférieure de trétinoïne, sans compromettre les résultats. Par conséquent, une réduction de la dose à 25 mg/m² doit être envisagée chez les enfants présentant des symptômes de toxicité, tels que des céphalées réfractaires (voir rubrique 4.2).

Allongement de l'intervalle QTc

Des allongements de l’intervalle QTc ont été observées lors de l’association de la trétinoine et du trioxyde d’arsenic. Il peut entraîner des arythmies sous forme de torsades de pointes engageant le pronostic vital.

Une surveillance de l'ECG avant et pendant le traitement est recommandée pour la prise en charge de l'allongement de l'intervalle QTc, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque.

Hépatotoxicité

L'hépatoxicité est accrue en cas d'association de trétinoïne et de trioxyde d'arsenic. La toxicité hépatique est principalement observée au cours de la première phase du traitement (induction) et se caractérise essentiellement par une augmentation des transaminases. Les lésions hépatiques observées sont réversibles à l'arrêt du traitement par le trioxyde d'arsenic et/ou la trétinoïne.

Troubles psychiatriques

Des cas de dépression, de dépression aggravée, d’anxiété et de changements de l’humeur ont été rapportés chez des patients traités par des rétinoïdes systémiques dont trétinoïne. Une attention particulière est nécessaire chez les patients ayant des antécédents de dépression. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance afin de détecter des signes éventuels de dépression et mettre en oeuvre un traitement approprié si nécessaire. La sensibilisation de la famille et des amis peut être utile pour détecter une détérioration éventuelle de la santé mentale.

Autres

Des cas de syndrome de Sweet ou dermatose neutrophile aigüe fébrile ont particulièrement bien répondu à la corticothérapie.

Il existe un risque de thrombose (veineuse et artérielle) pouvant affecter n’importe quel organe au cours du premier mois de traitement (voir rubrique 4.8). Ainsi, une attention particulière doit être portée aux patients traités par trétinoïne en association avec des médicaments anti-fibrinolytiques, tels que l'acide tranéxamique, l'acide aminocaproïque ou l'aprotinine (voir rubrique 4.5).

Une hypercalcémie pouvant survenir lors du traitement, la calcémie doit être surveillée.

Conseils destinés aux femmes en âge de procréer (voir rubrique 4.6)

La trétinoïne est un rétinoïde. Des effets tératogènes ont été observés chez l'Homme avec les médicaments de cette classe. Par conséquent, un traitement par la trétinoïne ne doit être instauré chez une patiente en âge de procréer que si cette dernière a été informée du risque encouru en cas de grossesse pendant un traitement par la trétinoïne. La patiente doit utiliser une méthode de contraception fiable et des tests de grossesse doivent être pratiqués avant le traitement et répétés mensuellement pendant le traitement.

Les progestatifs microdosés (mini-pilules) peuvent être une méthode de contraception inadaptée lors du traitement par la trétinoïne (voir rubrique 4.6).

Ce médicament contient du Sorbitol et du Sodium

Ce médicament contient entre 1,93 mg et 2,94 mg de sorbitol par capsule molle.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par capsule c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Condition de prescription

médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Groupe générique

Non renseigné

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Non précisé

Présentation : flacon(s) en verre brun de 100 capsule(s)

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : CHEPLAPHARM ARZNEIMITTEL (ALLEMAGNE)