Classe médicamenteuse

Estrogènes naturels et hémi-synthétiques, non associés (Système génito-urinaire et hormones sexuelles) | code ATC : G03CA03

Composition

Estradiol ........................................................................................................................... 1,00 mg

(sous forme d’estradiol hémihydraté)

Pour un sachet-dose.

Excipients à effet notoire :

Un gramme de gel contient 125 mg de propylène glycol et 585 d’éthanol (96 %)

Indications thérapeutiques

Traitement Hormonal Substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

L’expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

Posologie et mode d'administration

Posologie

DELIDOSE est un gel pour application cutanée. DELIDOSE peut être utilisé en traitement continu ou discontinu (de manière cyclique).

La posologie initiale habituelle est de 1,0 mg d’estradiol (1,0 g de gel) par jour mais la dose initiale peut être adaptée en fonction de la sévérité des symptômes cliniques.

Après 2 à 3 cycles de traitement, la posologie sera éventuellement adaptée en fonction de la réponse clinique. Elle doit être comprise entre 0,5 et 1,5 mg d’estradiol par jour (soit entre 0,5 et 1,5 g de gel par jour).

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l’indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

Chez les patientes non hystérectomisées, il est recommandé d’ajouter un progestatif à DELIDOSE au moins 12 à 14 jours par mois/par cycle de 28 jours pour s’opposer au développement d’une hyperplasie endométriale induite par l’estrogène (voir également rubrique 4.4).

Chez les femmes hystérectomisées, excepté un antécédent d’endométriose, il n’est pas recommandé d’associer un progestatif.

Chez les femmes qui ne prennent pas de THS, ainsi qu’en relais d’un THS combiné continu, le traitement par DELIDOSE peut être débuté n’importe quel jour. En relais d’un THS séquentiel continu, le traitement doit être débuté le lendemain de la fin du dernier cycle de traitement précédent.

Si la patiente a oublié d’appliquer une dose, la dose oubliée doit être appliquée dès que possible, dans les 12 heures suivant l’heure habituelle de l’application. Au-delà de 12 heures, la dose ne sera pas appliquée et le traitement sera poursuivi normalement en appliquant la dose prévue le lendemain. L’oubli d’une dose peut favoriser la survenue de spottings et saignements.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de DELIDOSE dans la population pédiatrique.

Mode d’administration

Appliquer sur la peau propre et sèche.

DELIDOSE est appliqué une fois par jour, alternativement sur la partie inférieure de l’abdomen ou sur la cuisse droite ou gauche. La surface d’application doit être de 1 à 2 fois la surface d’une main.

DELIDOSE ne doit pas être appliqué sur les seins, sur le visage ou sur une peau irritée.

Après application, laisser sécher le gel pendant quelques minutes et ne pas mettre la peau au contact de l’eau avant une heure. Eviter tout contact du gel avec les yeux.

- Se laver les mains avec du savon et de l’eau après application.

- Dès que le gel a séché après l’application, recouvrir le site d’application avec un vêtement.

- Le site d’application doit être douché avant les situations où un contact de cette zone avec d’autres est prévisible.

- Si une autre personne (p. ex. enfant ou conjoint) ou si un animal de compagnie touche accidentellement le site d’application, cette zone de leur peau devra être immédiatement lavée avec du savon et de l’eau.

Si aucune précaution n’est prise, le gel contenant de l’estradiol peut être accidentellement transféré lors d’un contact étroit avec d’autres (p. ex. enfant, conjoint ou animaux de compagnie), ce qui peut leur provoquer des effets indésirables. En cas de signe d’effet indésirable, contacter un médecin ou un vétérinaire.

Les patients doivent être informés que les enfants ne doivent pas entrer en contact avec la zone du corps sur laquelle le gel d’estradiol a été appliqué (voir rubrique 4.4).

Voie d'administration

transdermique

Contre-indications

- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

- Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein

- Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l’endomètre)

- Hémorragie génitale non diagnostiquée

- Hyperplasie endométriale non traitée

- Antécédent d’accident thrombo-embolique veineux idiopathique ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)

- Maladies thrombophiliques connues (exemple : carences en protéine C, protéine S ou déficience antithrombinique, voir rubrique 4.4)

- Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde)

- Affection hépatique aiguë ou antécédente d’affection hépatique, jusqu’à normalisation des tests hépatiques

- Porphyrie.

Mise en garde et précautions d'emploi

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

L’expérience en termes de risques associés à l’utilisation de THS dans le cas de ménopause prématurée est limitée. En raison du niveau faible du risque absolu chez les femmes jeunes, le rapport bénéfice/risque pour ces femmes doit cependant être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d’effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions particulières d’emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir rubrique « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, incluant les outils d’imagerie médicale comme la mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours du traitement par DELIDOSE , en particulier :

- léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

- facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;

- facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d’hérédité pour le cancer du sein ;

- hypertension artérielle ;

- troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;

- diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

- lithiase biliaire ;

- migraines ou céphalées sévères ;

- lupus érythémateux disséminé ;

- antécédent d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;

- épilepsie ;

- asthme ;

- otospongiose ;

- angiœdème (héréditaire ou acquis).

Raisons justifiant l’arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’une contre-indication ou dans les cas suivants :

- ictère ou altération de la fonction hépatique ;

- augmentation significative de la pression artérielle ;

- céphalée de type migraine inhabituelle ;

- grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l’endomètre

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d’hyperplasie endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administration prolongée d’estrogènes seuls. L’augmentation rapportée du risque de cancer de l’endomètre parmi les femmes prenant des estrogènes seuls est de 2 à 12 fois plus important comparé aux non-utilisatrices. Cela dépend de la durée du traitement et de la dose d’estrogènes administrée (voir rubrique 4.8). Le risque reste élevé au moins 10 ans après l’arrêt du traitement.

L’adjonction d’un progestatif périodiquement pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou une association estroprogestative continue, chez les femmes non hystérectomisées, diminue cette augmentation du risque associée à l’administration d’estrogènes seuls.

Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l’arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminer une pathologie maligne.

La stimulation par des estrogènes sans compensation par un progestatif peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d’endométriose. C’est pourquoi l’association d’un progestatif à l’estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d’endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.

Cancer du sein

L’ensemble des données montre une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif ou chez celles prenant un THS à base d’estrogènes seuls. Ce risque dépend de la durée de prise du traitement.

Traitement estroprogestatif combiné

- L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s Health Initiative study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives montrent une augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes traitées par THS estroprogestatif combiné apparaissant au bout d’environ 3 ans (1-4) de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par estrogènes seuls

- L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées sous estrogènes seuls. D’autres études ont montré que le risque de développer un cancer du sein est plus faible que celui encouru par les femmes utilisant des associations estroprogestatives (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité des seins à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer de l’ovaire

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d’une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d’estrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l’utilisation du produit et diminue progressivement après l’arrêt du traitement. D’autres études, y compris l’essai WHI, suggèrent qu’un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Accidents thrombo-emboliques veineux

Le THS est associé à un risque relatif (accru de 1,3 à 3 fois) d’accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plus au cours de la première année de traitement qu’après (voir rubrique 4.8)

Les patientes présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d’accident thrombo-embolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque. C’est pourquoi, chez ces patientes, l’utilisation d’un THS est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risques généralement admis d’accidents thrombo-emboliques veineux sont : l’utilisation d’estrogènes, l’âge, une intervention chirurgicale importante, une immobilisation prolongée, l’obésité sévère (IMC > 30 kg/m²), la grossesse/la période post-partum, un lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. En revanche, il n’existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.

Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. En cas d’immobilisation prolongée ou en cas d’intervention chirurgicale programmée, en particulier abdominale ou orthopédique au niveau des membres inférieurs, une interruption provisoire du traitement doit être envisagée 4 à 6 semaines avant l’intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Les patientes sans antécédent de thromboses veineuses récidivantes ou ne présentant pas de maladie thrombotique mais ayant un lien de parenté du premier degré avec une personne ayant souffert de ces pathologies dans sa jeunesse devront être soigneusement examinées (en tenant compte des limites des examens possibles dans ce cas, puisque seulement une faible proportion des facteurs thrombophiliques sont identifiés par ces méthodes). Si un facteur thrombophilique est identifié et confirme l’hypothèse de thrombose au sein d’une même famille ou si ce facteur est sévère (exemple : carence en antithrombine, carence en protéine S ou en protéine C ou combinaison de ces facteurs), le THS est contre-indiqué.

Chez les patientes ayant déjà un traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque d’un traitement par THS devra être soigneusement évalué.

La survenue d’un accident thrombo-embolique impose l’arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d’une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique contre l’infarctus du myocarde chez les femmes souffrant ou non d’une maladie coronarienne, ayant reçu un traitement hormonal substitutif combiné estroprogestatif ou un traitement par estrogènes seuls.

Traitement combiné estroprogestatif

Au cours du traitement hormonal substitutif combiné, le risque relatif d’apparition d’une maladie coronarienne augmente légèrement.

A la base, le risque absolu d’apparition d’une maladie coronarienne dépend fortement de l’âge. Le nombre de nouveaux cas de maladies coronariennes, dus à l’utilisation d’un estrogène et d’un progestatif combinés, est très bas chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais ce chiffre augmente avec l’âge.

Chez la femme hystérectomisée utilisant un traitement par estrogènes seuls, les données des études randomisées contrôlées ne montrent pas d’augmentation du risque d’apparition de maladie coronarienne.

Accidents vasculaires cérébraux

Les traitements combinés estroprogestatif et estrogènes seuls sont associés à une augmentation du risque (de 1,5) de développer un accident vasculaire cérébral.

Le risque relatif n’est pas modifié en fonction de l’âge et du temps écoulé depuis la ménopause.

Cependant, étant donné que le risque de base de développer un accident vasculaire cérébral est âge-dépendant, le risque global d’accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant un traitement hormonal substitutif augmentera avec l’âge (voir rubrique 4.8).

Autres précautions d’emploi

- Les estrogènes peuvent provoquer une rétention hydrique, c’est pourquoi les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées. Les patientes en insuffisance rénale terminale doivent être étroitement surveillées.

- Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement substitutif par estrogènes ou le traitement hormonal substitutif. De rares cas d’augmentation importante du taux de triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

- Les estrogènes exogènes peuvent induire ou exacerber les symptômes de l’angioedème héréditaire et acquis.

- Les estrogènes augmentent les taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding glogulin) et ceci conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurées par PBI (protein-bound iodine), de la T4 (mesurée sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 (mesurée par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l’augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d’autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding glogulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D’autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

- Un chloasma peut apparaître occasionnellement, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant tendance au chloasma et prenant un THS doivent éviter de s’exposer au soleil ou aux rayons ultra-violets.

- La prise d’un THS n’entraîne pas d’amélioration des fonctions cognitives. Il a été mis en évidence une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogènes seuls après l’âge de 65 ans.

Elévations des taux d’ALT

Au cours d’essais cliniques chez des patientes traitées contre les infections dues au virus de l’hépatite C (VHC) avec une association ombistavir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, des élévations des taux d’ALT 5 fois plus importantes que la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes prenant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol. De plus, également chez les patientes traitées par glécaprévir/pibrentasvir , les élévations des taux d’ALT ont été observées chez les femmes prenant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol tels que la contraception hormonale combinée (CHC). Les femmes prenant des médicaments contenant des estrogènes autres que l’éthinylestradiol, comme l’estradiol, avaient un pourcentage d’élévation des taux d’ALT similaire à celles des femmes ne prenant aucun estrogène. Cependant, en raison du nombre limité de femmes prenant ces autres estrogènes, la prudence est requise pour l’administration concomitante avec l’association ombistavir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et aussi avec l’association glécaprévir/pibrentasvir (voir rubrique 4.5).

Transfert possible d’estradiol aux enfants

Le gel d’estradiol peut accidentellement être transféré aux enfants à partir de la zone de la peau sur laquelle il a été appliqué.

Des cas de développement mammaire et de prise de masse mammaire chez des femmes prépubères, de puberté précoce, de gynécomastie et de prise de masse mammaire chez des hommes prépubères après une exposition secondaire non intentionnelle au spray/gel d’estradiol ont été signalés à la suite de la commercialisation de celui-ci. Dans la plupart des cas, les symptômes disparaissent lorsque l’enfant cesse d’être exposé à l’estradiol.

Les patients doivent être informés de :

- Éviter tout contact de la zone de votre peau exposée avec toute personne, particulièrement avec les enfants, et couvrez cette zone avec des vêtements, si nécessaire. En cas de contact, nettoyez dès que possible la peau de l’enfant avec de l’eau et du savon.

- Veuillez consulter un médecin en cas de signes ou de symptômes (développement mammaire ou autres changements sexuels) chez l’enfant qui aurait accidentellement été exposé au gel d’estradiol.

Excipients

Ce médicament contient 62,5 mg, 125 mg ou 187,5 mg de propylène glycol dans, respectivement, une dose de 0,5 g de gel, une dose de 1 g de gel ou une dose de 1,5 g de gel.

Ce médicament contient 292,5 mg ou 585 mg ou 877,5 mg d’alcool (éthanol 96 %) dans, respectivement, une dose de 0,5 g de gel, une dose de 1 g de gel ou une dose de 1,5 g de gel. Cela peut provoquer des sensations de brûlure sur une peau irritée.

Condition de prescription

liste II

Groupe générique

Non renseigné

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : 28 sachet(s)-dose(s) aluminium polyéthylène polyester de 1 g

Prix : 4.74

Taux de remboursement : 65%

Titulaire : ORION CORPORATION