Classe médicamenteuse

Antiépileptiques - dérivés de l’hydantoïne | Code ATC : N03AB02

Composition

Phénytoïne sodique……………………………………………………………………….. 100 mg

Pour un comprimé quadrisécable

Excipient à effet notoire : amidon de blé.

Indications thérapeutiques

1. Traitement des crises tonico-cloniques généralisées (« grand mal ») et des crises partielles en monothérapie de deuxième intention ou en association.

2. Prévention et traitement des crises précoces survenant pendant ou après une intervention de neurochirurgie et/ou une lésion crânienne grave.

DIPHANTE ne doit jamais être utilisée pour traiter les absences

Posologie et mode d'administration

La posologie doit être déterminée individuellement car, à dosage égal, les concentrations sériques en phénytoïne peuvent être extrêmement variables d’un patient à un autre. Le traitement par la phénytoïne doit être débuté à de faibles doses qui seront augmentées par paliers, jusqu’à l’obtention du contrôle des crises ou à l’apparition d’effets toxiques. Il est vivement recommandé de doser les concentrations sériques en vue d’un ajustement optimal du dosage. La concentration clinique efficace se situe entre 10 et 20 µg/ml ; mais, dans certains cas, le contrôle des crises tonico-cloniques est obtenu avec des concentrations sériques en phénytoïne inférieures. L’obtention de l’état d’équilibre des concentrations sériques peut prendre 7 à 10 jours. Il convient donc de patienter au moins sept à dix jours avant de modifier un dosage. Le traitement d’entretien correspond à la dose la plus basse d’anticonvulsivant permettant de contrôler les crises.

Les comprimés de phénytoïne sodique contiennent de la phénytoïne sodique. Il est à noter que 100 mg de phénytoïne sodique correspondent à 92 mg de phénytoïne en termes de poids moléculaire ; en fonction des spécialités utilisées, l’équivalence moléculaire ne se retrouve pas nécessairement du point de vue biologique. Les praticiens doivent en tenir compte lors du changement de présentation pharmaceutique ; une surveillance des concentrations sériques est conseillée (Cf. rubrique 4.4).

Adultes :

2 à 6 mg/kg par jour.

Dose habituelle : 300 mg/jour. Dose journalière maximale chez l’adulte : 500 à 600 mg/jour. Dans la plupart des cas, des effets secondaires apparaissent à partir de 600 mg/jour, en raison de la toxicité du produit.

Population pédiatrique

Nouveau-nés : 2,5 à 5 mg/kg divisés en 2 doses journalières égales, ajustées si nécessaire ; dose maximale : 7,5 mg/kg par jour

- Enfants âgés de 1 mois à 12 ans : 2,5 à 5 mg/kg divisés en 2 doses journalières égales, ajustées si nécessaire ; dose maximale : 7,5 mg/kg par jour, ou 300 mg/jour

- Enfants âgés de 12 ans et plus : comme pour les adultes (voir ci-dessus)

Les comprimés ne sont pas adaptés pour une utilisation chez les enfants âgés de moins de 6 ans.

Personnes âgées :

Dose initiale de 3 mg/kg, en raison de leur moindre capacité à métaboliser la molécule (Cf. rubrique 5.2). Ensuite, l’ajustement des doses est fait en fonction des concentrations sériques et de la réponse clinique. Lors de l’interprétation des concentrations plasmatiques, il convient de tenir compte de la possibilité d’une augmentation de la fraction non liée de phénytoïne (Cf. rubrique 4.4).

Polymorphisme génétique relatif à la pharmacocinétique de la phénytoïne :

Les gènes CYP2C9 et CYP2C19 présentent un polymorphisme génétique. CYP2C9*2 et CYP2C9*3 sont les deux variations alléliques les plus courantes, entraînant une réduction du métabolisme de la phénytoïne. Pour les métaboliseurs intermédiaires (CYP2C9 *1/*2, *1/*3) et les métaboliseurs lents (CYP2C9 *2/*2, *2/*3, *3/*3), respectivement, commencer avec 75 % et 50 % de la dose habituelle. Ensuite, ajuster la dose en fonction des concentrations sériques et de la réponse clinique. (Cf. rubrique 5.2).

Patients obèses :

Le volume de distribution de la phénytoïne augmente avec le degré d’obésité. Chez les patients obèses, il faudra administrer des doses de charge absolues plus élevées de phénytoïne pour obtenir rapidement des concentrations sériques thérapeutiques.

Les comprimés doivent être ingérés de préférence avec un demi-verre d’eau. Le moment et la façon de prendre la phénytoïne doivent être standardisés ; le moment le plus propice se situant 1 heure avant le repas. En cas d’irritation gastrique, il est possible de prendre DIPHANTE au moment des repas.

Le nombre de doses journalières est de 2 ou 3. Cela dépend, pour une grande partie, du métabolisme du patient concerné et de la durée du traitement.

En général, le traitement doit être initié avec une posologie divisé en trois doses. L’heure d’administration du médicament peut être modifiée en fonction de l’évolution des crises ou les modifications de l’EEG, enregistré à différents moments de la journée.

Il est possible d’obtenir le point de saturation du patient de diverses façons, en fonction de l’urgence du traitement :

a) Par voie IV, en milieu hospitalier. Consulter les recommandations relatives à la posologie et au mode d’administration, figurant dans le Résume des Caractéristiques du Produit des spécialités à base de phénytoïne IV disponibles sur le marché.

b) Par voie orale : Chez l’adulte : 1 000 mg en une seule dose administrée (c.-à-d. : 10 comprimés) ; puis 300 mg par jour en trois doses de 100 mg réparties régulièrement sur une journée.

Chez l’enfant : 15 mg/kg/jour, quel que soit l’âge, en une seule dose ; puis 5 mg/kg/jour.

Les concentrations thérapeutiques sériques sont obtenues au bout de 4 à 6 heures.

c) Trois doses de 300 mg, sur la base d’une dose toutes les 8 heures ; puis 300 mg/jour, en trois prises de 100mg réparties régulièrement sur l’ensemble de la journée.

Chez l’enfant, 5 mg/kg toutes les 8 heures, le premier jour ; puis 5 mg/kg/jour, quel que soit l’âge.

Les concentrations thérapeutiques sériques sont obtenues au bout de 24 à 30 heures.

d) 300 mg/jour, chez l’adulte, divisés en trois prises de 100mg régulières.

5 mg/kg/jour chez l’enfant, tous âges confondus, divisés en trois prises régulières.

Les concentrations thérapeutiques sériques sont obtenues au bout de 5 à 15 jours.

L’augmentation de la posologie, si elle s’avère nécessaire, doit être pratiquée par paliers de 25 mg par jour, chez l’adulte et l’enfant, quel que soit l’âge. L’augmentation doit être lente ; à savoir : par palier de 100 mg au maximum par semaine, toutes les 2 à 4 semaines, à partir du moment où les concentrations thérapeutiques sériques théoriques sont atteintes. Cet ajustement de la dose doit être basé sur la réponse clinique ; il doit également tenir compte de tout effet indésirable qui pourrait apparaître (tout particulièrement le nystagmus). Les concentrations sériques ne peuvent être déterminées tant que l’état d’équilibre des concentrations sériques n’est pas supposé avoir été atteint. Les augmentations de la dose supérieures à 300 mg/jour peuvent rapidement aboutir à une élévation significative des concentrations sériques. C’est pourquoi cela doit se faire très lentement, en prenant les précautions nécessaires.

En fonction de la méthode de saturation utilisée (voir ci-dessus), la première détermination sera réalisée :

le matin suivant dans le cas a), pareillement dans le cas b), au bout de 48 heures dans le cas c), et pas avant 15 à 20 jours dans le cas d). L’augmentation de la dose ne doit donc pas intervenir avant ces périodes d’attentes respectives.

Arrêt du médicament et passage à une autre antiépileptique :

L’arrêt du médicament doit se faire en réduisant progressivement la dose journalière, sur une période d’au moins 14 jours. Il est également impératif d’initier le nouvel antiépileptique progressivement, sur une période équivalente.

La modification de l’antiépileptique ; c’est-à-dire le remplacement de la phénytoïne par un autre antiépileptique, peut se dérouler conformément au calendrier général ci-après :

- Première semaine : réduction de la dose de phénytoïne actuelle d’un tiers, et ajout du nouvel antiépileptique à raison d’un tiers de la dose prévue.

- Deuxième semaine : réduction de la dose de phénytoïne actuelle d’une moitié, et ajout du nouvel antiépileptique à raison d’une moitié de la dose prévue.

- Troisième semaine : arrêt total de phénytoïne et remplacement par la dose prévue du nouvel antiépileptique.

Le patient doit bénéficier d’une surveillance médicale stricte tout au long de cette période, plus particulièrement au cours de la troisième semaine, période au cours de laquelle une adaptation posologie du nouvel antiépileptique pourrait être indispensable. Cette surveillance médicale est absolument nécessaire pour prévenir l’apparition de crises dues aux concentrations sériques trop basses de l’antiépileptique concerné.

Voie d'administration

orale

Contre-indications

- Dyscrasie sanguine, bradycardie sinusale, bloc sino-atrial, bloc atrio-ventriculaire du deuxième ou troisième degré, décompensation cardiaque, syndrome d’Adams-Stokes.

- Hypersensibilité à l’hydantoïne ou à l’un des excipients.

- Antécédents de Syndrome d’hypersensibilité aux anticonvulsivants avec d’autres anticonvulsivants aromatiques, ou avec des substances actives similaires à la phénytoïne (par ex.: barbituriques, succinimides, oxazolidine-diones), car une réaction croisée peut se produire.

- Porphyrie aiguë intermittente.

Mise en garde et précautions d'emploi

- La phénytoïne peut induire ou aggraver les crises d’absences et les crises myocloniques.

- Comme cela peut se produire avec d’autres antiépileptiques, certains patients sous phénytoïne peuvent présenter une augmentation de la fréquence des crises, ou voir apparaître de nouveaux types de crises. Ces phénomènes peuvent être la conséquence d’un surdosage, d’une baisse des concentrations plasmatiques d’antiépileptiques utilisés de façon concomitante, de la progression de la maladie, ou d’un effet paradoxal.

- La phénytoïne étant massivement métabolisée par le foie (Cf. rubrique 5.2), il pourrait s’avérer nécessaire de réduire le dosage de la phénytoïne pour éviter une éventuelle toxicité chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La surveillance des taux de phénytoïne non liée peut s’avérer cliniquement appropriée car les ajustements de la dose doivent être basés sur les concentrations plasmatiques en phénytoïne libre.

- Si la liaison protéique est réduite, comme c’est le cas chez les patients âgés, chez ceux présentant une insuffisance rénale ou hépatique, et d’autres problèmes de santé associés à une hypoalbuminémie ou à une urémie (Cf. rubrique 5.2) ; la concentration en phénytoïne sérique totale sera réduite en conséquence. Cependant, la concentration en phénytoïne libre, active du point de vue pharmacologique, reste souvent plus ou moins identique en raison de mécanismes de compensation. C’est pourquoi la réponse clinique peut être obtenue avec des concentrations en phénytoïne totale plus basses. Ainsi, en soi, une altération de la liaison protéique n’implique pas nécessairement une modification de la posologie ; par contre la surveillance des taux plasmatiques de la phénytoïne non liée peut s’avérer adéquate du point de vue clinique.

- Au début du traitement, les valeurs de la fonction hépatique doivent être régulièrement contrôlées.

- Si les concentrations en ASAT et ALAT augmentent, une hépatite doit être exploré par le biais d’examens supplémentaires. On constate souvent une élévation des gammaglutamyl transférases, mais cela n’a pas de signification clinique. Il est impossible d’indiquer à quel moment l’administration de phénytoïne doit cesser ou être suspendue suite à une augmentation des résultats des tests de la fonction hépatique. En général, on estime que le traitement doit cesser si les taux de transaminases sont supérieurs à trois fois la limite supérieure de la normale. L’arrêt du traitement ne doit pas être brutal ; au contraire, le dosage doit être réduit progressivement, sur une semaine environ, selon la dose administrée. Après retour à la normale des transaminases, le traitement peut reprendre avec l’administration de la dose efficace minimale. Si, dans ces conditions, les taux atteignent à nouveau trois fois la valeur normale, il est conseillé d’arrêter définitivement le traitement.

- Il convient de prendre des précautions en cas d’hépatite virale aiguë. Dans de nombreux cas, une dose inférieure à la dose habituelle peut permettre un traitement par phénytoïne.

- Un examen périodique peut se révéler utile pour rechercher une éventuelle lymphadénopathie, afin de détecter des anomalies précoces du système immunitaire.

- La consommation de boissons alcoolisées est proscrite pendant un traitement par phénytoïne car cela peut accroître la fréquence des crises et leur gravité. En cas de consommation chronique, les concentrations en phénytoïne plasmatique peuvent diminuer. Cependant, suite à la consommation d’une quantité normale occasionnelle ou excessive d’alcool, on observe une augmentation des concentrations plasmatiques (Cf. rubrique 4.5)

- En cas d’inobservance du traitement et/ou d’arrêt brutal, cela peut induire l’état de mal épileptique.

- Une numération formule sanguine (plaquettes comprises) doit être pratiquée avant, puis régulièrement tout au long de la durée du traitement. Des anomalies d’ordre hématopoïétique ont été signalés, notamment : thrombocytopénie, leucopénie, granulocytopénie, agranulocytose, et pancytopénie avec ou sans atteinte de la moelle osseuse, y compris des cas mortels.

- Il est conseillé de contrôler l’hygiène buccale et l’état des gencives en raison de la possibilité d’une hyperplasie gingivale.

- Lors d’un traitement à long terme, la phénytoïne peut accélérer le métabolisme de la vitamine D, et donc entraîner une ostéomalacie ou d’autres maladies associées à la vitamine D. Il est conseillé de prendre des suppléments à base de vitamine D.

- Lors d’un traitement à long terme, la phénytoïne peut diminuer l’absorption de l’acide folique, et donc entraîner une anémie mégaloblastique ou d’autres maladies liées à l’acide folique. Il est conseillé de prendre des suppléments à base d’acide folique. L’acide folique peut, en lui-même, également accélérer le métabolisme de la phénytoïne. Dans ce cas, il est donc conseillé de contrôler soigneusement les taux de phénytoïne.

- La phénytoïne peut également avoir des effets négatifs sur l’efficacité des pilules contraceptives dites « de troisième génération ». Il est donc conseillé de prescrire un contraceptif par voie orale contenant plus de 50 µg d’œstrogènes. Cependant, elle peut également avoir des effets sur les contraceptifs contenant plus de 50 µg.

- La phénytoïne peut fausser les résultats des analyses de laboratoire suivantes : glycémie, calcium, iode lié aux protéines (PBI), phosphatase alcaline, gammaglutamyl transpeptidases, test de suppression à la dexaméthasone, et test à la métyrapone.

- Faites attention en cas d’augmentation de posologie (Cf. rubrique 4.2).

- Faites attention lors de l’arrêt du médicament (Cf. rubrique 4.2).

- La phénytoïne est essentiellement métabolisée par les gènes CYP2C9 et CYP2C19. Évitez ou faites très attention avec les inducteurs et les inhibiteurs puissants de ces enzymes (Cf. rubrique 4.5).

- La phénytoïne est un inducteur des gènes CYP2C9, CYP3A4 et CYP1A2. Faites attention avec les médicaments métabolisés par l’un de ces isoenzymes (Cf rubrique 4.5).

- Des comportements et des idées suicidaires ont été observés chez des patients sous antiépileptiques dans diverses indications. Une méta-analyse d’études randomisées, contrôlées par placebo, menées sur des antiépileptiques, a montré une légère augmentation des risques de comportements et d’idées suicidaires. Le mécanisme de ce risque est inconnu, et les données à notre disposition n’excluent pas la possibilité d’un risque accru avec la phénytoïne. C’est pourquoi il faut contrôler l’apparition de signes évocateurs de comportements et d’idées suicidaires chez les patients, et envisager un traitement adéquat. Il faut conseiller aux patients (et aux aidants) de consulter si des signes évocateurs de comportements et d’idées suicidaires apparaissent.

- Le traitement doit être arrêté si un rash cutané apparaît. Si le rash est de type bulleux, squameux ou purpurique, ou si l’on craint un lupus érythémateux ; il faut envisager des traitements alternatifs.

- Des réactions cutanées potentiellement mortelles, de type syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été signalées chez des patients sous phénytoïne.

- Les patients doivent être informés des signes et symptômes de ces pathologies, et étroitement surveillés pour détecter d’éventuelles réactions cutanées. C’est au cours des premières semaines de traitement que le patient est exposé au risque le plus élevé de voir apparaître un SSJ ou une NET.

- En présence de symptômes ou signes évocateurs d’un SSJ ou d’une NET (par ex. rash cutané progressif souvent accompagné de cloques ou de lésions au niveau des muqueuses), l’administration de phénytoïne doit cesser.

- La prise en charge d’un SSJ et d’une NET mène aux meilleurs résultats quand le diagnostic est précoce et qu’on cesse l’administration de tout médicament suspect. L’abandon précoce est associé à un meilleur pronostic.

- Si un SSJ ou une NET apparaît chez un patient sous phénytoïne, la phénytoïne ne doit plus jamais être administrée à ce patient à l’avenir.

- Le gène HLA-B*1502 peut être associé à un risque accru d’apparition d’un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) chez les patients d’origine thaï ou chinoise (han) traités à la phénytoïne. Chez les patients porteurs du gène HLA-B*1502, l’utilisation de la phénytoïne doit être envisagée uniquement si l’on estime que les bénéfices sont supérieurs aux risques. Au sein des populations d’origine caucasienne ou japonaise, l’allèle HLA-B*1502, est extrêmement rare ; il n’est donc pas possible à l’heure actuelle de conclure à un risque éventuel. Des données concernant ces risques chez les personnes d’autres origines ethniques ne sont pas actuellement disponibles.

- Une « réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques » (syndrome DRESS) peut apparaître. Ce phénomène a été observé chez des patients sous antiépileptiques. Certains cas se sont avérés potentiellement mortels, voire fatals. Le syndrome DRESS, qui ressemble parfois à une infection virale, peut se manifester par les signes suivants : rash, fièvre, éosinophilie et/ou lymphadénopathie, avec atteinte d’autres systèmes d’organes (hépatite, néphrite, myocardite, myosite, ou anomalies hématologiques). Si l’on suspecte un syndrome DRESS, ou si les symptômes ne peuvent être expliqués par une autre étiologie, la phénytoïne doit être arrêtée.

- Des cas de Syndrome d’Hypersensibilité aux Anticonvulsivants (SHA) ont été observés chez des patients sous antiépileptiques. Certains cas se sont avérés potentiellement mortels, voire fatals. Les premiers symptômes sont généralement : fièvre, malaise et rash ; cependant, chez certains patients, les premiers symptômes peuvent également être : diarrhée, lymphadénopathie, œdème facial, myalgie, ou anorexie. Parmi les autres manifestations du syndrome, on trouve : anémie, néphrite, et thrombocytopénie. Chez certains patients, l’arrêt du traitement a entraîné une amélioration en quelques semaines. Si un SHA apparaît, arrêter la phénytoïne et administrer un traitement symptomatique.

- Il faut faire attention si l’on utilise des substances actives dotées d’une structure similaire (barbituriques, succinimides, oxazolidine-diones), car cela peut entraîner une réaction croisée (Cf. aussi rubrique 4.3).

- Si l’on initie un traitement avec une spécialité contenant de la phénytoïne, il est recommandé de continuer le traitement avec le même produit pendant toute la période de traitement. Lors du passage de la phénytoïne sodique à la phénytoïne, ou vice-versa, il faut tenir compte du fait que 100 mg de phénytoïne sodique équivaut à 92 mg de phénytoïne. Il existe également d’autres formes pharmaceutiques sur le marché (comprimés et comprimés à libération prolongée), dotées de valeurs d’absorption et de réponses cliniques différentes selon les patients. Il faut également tenir compte du fait que la bioéquivalence n’est pas garantie entre les diverses spécialités. Les recommandations figurant à la rubrique 4.2, « Posologie et mode d’administration », s’appliquent à toutes les modifications mentionnées ci-dessus (substance active, forme pharmaceutique, fabricant).

- Il est conseillé de contrôler la dyslipidémie. Initier une prise en charge adéquate en présence d’un taux élevé de lipoprotéines de faible densité, de cholestérol et/ou de triglycérides.

- DIPHANTE contient de l’amidon de blé. L’amidon de blé peut contenir du gluten, mais uniquement à l’état de traces ; il est donc considéré comme ne présentant pas de danger pour les personnes souffrant d’une maladie cœliaque. Les patients présentant une allergie au blé (différente de la maladie cœliaque) ne doivent pas prendre ce médicament.

Condition de prescription

liste II

Groupe générique

Non renseigné

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : plaquette(s) aluminium PVC de 100 comprimé(s)

Prix : 12.71

Taux de remboursement : 65%

Titulaire : KELA PHARMA (BELGIQUE)