Classe médicamenteuse

agents antinéoplasiques, agents alkylants, moutardes à l’azote | Code ATC : L01AA09

Composition

- Chaque flacon contient 25 mg de chlorhydrate de bendamustine.

- Chaque flacon contient 100 mg de chlorhydrate de bendamustine.

Après reconstitution conformément à la rubrique 6.6, 1 mL de solution à diluer contient 2,5 mg de chlorhydrate de bendamustine.

Indications thérapeutiques

Traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique (stade B ou C de Binet) chez les patients qui ne sont pas candidats à une polychimiothérapie à base de fludarabine.

En monothérapie dans le traitement des lymphomes non hodgkiniens indolents chez les patients dont la maladie a progressé pendant un traitement par le rituximab en monothérapie ou en association ou au cours des six mois suivants.

Traitement de première ligne du myélome multiple (stade II avec progression ou stade III de la classification de Durie‑Salmon) en association avec la prednisone chez les patients âgés de plus de 65 ans qui ne sont pas éligibles à une autogreffe de cellules souches et qui présentent lors du diagnostic une neuropathie empêchant l’utilisation d’un traitement comportant le thalidomide ou le bortézomib.

Posologie et mode d'administration

Posologie

En monothérapie dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique

100 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine les jours 1 et 2 ; administration toutes les 4 semaines jusqu’à 6 cycles.

En monothérapie dans le traitement des lymphomes non hodgkiniens indolents réfractaires au rituximab

120 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine les jours 1 et 2 ; administration toutes les 3 semaines pendant au moins 6 cycles.

Myélome multiple

120 à 150 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine les jours 1 et 2 ; 60 mg/m² de surface corporelle de prednisone par voie IV ou orale les jours 1 à 4 ; toutes les 4 semaines pendant au moins 3 cycles.

Insuffisance hépatique

Selon les données pharmacocinétiques, aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubinémie < 1,2 mg/dL). Une réduction de 30 % de la dose est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubinémie comprise entre 1,2 et 3,0 mg/dL).

Il n’existe pas de données chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (bilirubinémie > 3,0 mg/dL) (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Selon les données pharmacocinétiques, aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est > 10 mL/min. L’expérience chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère est limitée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du chlorhydrate de bendamustine chez les enfants n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour permettre de faire une recommandation sur la posologie.

Patients âgés

Il n’existe pas de données indiquant que des ajustements de la posologie sont nécessaires chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

Perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes (voir rubrique 6.6).

La perfusion doit être administrée sous la surveillance d’un médecin qualifié expérimenté dans l’utilisation des agents de chimiothérapie.

L’insuffisance médullaire est liée à l’augmentation des toxicités hématologiques induites par la chimiothérapie. Le traitement ne doit pas être débuté si les taux de leucocytes et/ou de plaquettes ont diminué à < 3 000/µL ou < 75 000/µL respectivement (voir rubrique 4.3).

Le traitement doit être arrêté ou différé en cas de diminution des taux de leucocytes et/ou de plaquettes à < 3 000/µL ou <75 000/µL respectivement. Le traitement peut être repris après augmentation des leucocytes et des plaquettes à respectivement > 4 000/µL et > 100 000/µL.

Le nadir des taux de leucocytes et de plaquettes est atteint après 14 à 20 jours, avec une récupération en 3 à 5 semaines.

Une surveillance de l’hémogramme est recommandée pendant les fenêtres thérapeutiques (voir rubrique 4.4).

En cas de toxicité non hématologique, les réductions de dose doivent être fondées sur les grades CTC (Critères communs de toxicité) les plus sévères au cours du cycle précédent. Il est recommandé de diminuer la dose de 50 % en cas de toxicité de grade 3 des CTC. Une interruption du traitement est recommandée en cas de toxicité de grade 4 des CTC.

Si une modification de la dose est nécessaire chez un patient, la dose réduite calculée au cas par cas doit être administrée les jours 1 et 2 du cycle de traitement correspondant.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Voie d'administration

intraveineuse

Contre-indications

- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

- Allaitement.

- Insuffisance hépatique sévère (bilirubinémie > 3,0 mg/dL).

- Ictère.

- Myélosuppression sévère et anomalies sévères de la numération sanguine (diminution des taux de leucocytes et/ou de plaquettes à <3 000/µL ou < 75 000/µL respectivement).

- Chirurgie lourde au cours des 30 jours précédant le début du traitement.

- Infections, en particulier en cas de leucopénie.

- Vaccination antiamarile.

Mise en garde et précautions d'emploi

Myélosuppression

Une myélosuppression peut survenir chez les patients traités par le chlorhydrate de bendamustine. En cas de myélosuppression liée au traitement, les taux de leucocytes, de plaquettes, d’hémoglobine et de neutrophiles doivent être contrôlés au moins une fois par semaine. Il est recommandé que les taux de leucocytes et/ou de plaquettes soient respectivement > 4 000/µL ou > 100 000/µL avant le début du prochain cycle de traitement.

Infections

Des infections graves et des infections d’issue fatale sont survenues lors du traitement par le chlorhydrate de bendamustine, y compris des infections bactériennes (sepsis, pneumonie) et des infections opportunistes telles que pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et infections à virus varicelle‑zona (VZV) et à cytomégalovirus (CMV). Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés après l’utilisation de la bendamustine, particulièrement en association avec le rituximab ou l’obinutuzumab. Le traitement par le chlorhydrate de bendamustine peut provoquer une lymphopénie prolongée (< 600/µL) et une diminution du taux de lymphocytes T CD4+ (lymphocytes T auxiliaires) (< 200/µL) pendant au moins 7 à 9 mois après la fin du traitement. La lymphopénie et la déplétion en lymphocytes T CD4+ sont plus prononcées en cas d’association de bendamustine et de rituximab. Les patients présentant une lymphopénie et un taux faible de lymphocytes T CD4+ après le traitement par le chlorhydrate de bendamustine sont plus sensibles aux infections (opportunistes). En cas de déplétion en lymphocytes T CD4+ (< 200/µL), une prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) doit être envisagée. Chez tous les patients, l’apparition de signes et symptômes respiratoires doit être surveillée pendant toute la durée du traitement. Il doit être recommandé aux patients de signaler rapidement tout nouveau signe d’infection, y compris fièvre ou symptômes respiratoires. L’arrêt du traitement par le chlorhydrate de bendamustine doit être envisagé en cas de signes d’infection (opportuniste).

Envisager une LEMP dans le diagnostic différentiel chez les patients présentant de nouveaux signes ou symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux, ou une aggravation de ces signes et symptômes. En cas de suspicion d’une LEMP, procéder à des évaluations appropriées du diagnostic et interrompre le traitement jusqu’à l’exclusion de la LEMP.

Réactivation du virus de l’hépatite B

Une réactivation du VHB a été observée chez des patients porteurs chroniques du virus après un traitement par le chlorhydrate de bendamustine. Certains cas ont évolué en insuffisance hépatique aiguë ou ont été d’issue fatale. Un dépistage de l’infection par le VHB doit être réalisé avant l’instauration du traitement par le chlorhydrate de bendamustine. Un hépatologue expérimenté dans le traitement de l’hépatite B doit être consulté en cas de résultat positif du dépistage de l’infection par le VHB avant le début du traitement (y compris en cas d’infection active) ou de résultat positif pendant le traitement. Chez les patients porteurs du VHB pour lesquels un traitement par le chlorhydrate de bendamustine est nécessaire, l’apparition de signes et symptômes d’hépatite B active doit être étroitement surveillée pendant toute la durée du traitement et pendant plusieurs mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Réactions cutanées

Différents types de réactions cutanées ont été rapportés. Ces événements incluaient rash, réactions cutanées sévères et exanthème bulleux. Des cas de syndrome de Stevens‑Johnson (SJS), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et de syndrome DRESS (réaction d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques), dont certains d’issue fatale, ont été rapportés lors de l’utilisation de chlorhydrate de bendamustine. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de ces réactions par leur médecin et avertis qu’ils doivent consulter immédiatement un médecin en cas d’apparition de ces symptômes. Certains événements sont survenus lorsque le chlorhydrate de bendamustine était administré en association avec d’autres agents anticancéreux ; par conséquent, la relation causale précise est incertaine. Les éventuelles réactions cutanées peuvent être progressives et devenir plus sévères avec la poursuite du traitement. En cas de progression des réactions cutanées, le traitement par BENDAMUSTINE BAXTER 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être suspendu ou arrêté. Si une relation entre les réactions cutanées sévères et le chlorhydrate de bendamustine est suspectée, le traitement doit être arrêté.

Affections cardiaques

Pendant le traitement par le chlorhydrate de bendamustine, la kaliémie doit être étroitement surveillée chez les patients présentant des affections cardiaques ; une supplémentation en potassium doit être administrée lorsque la kaliémie est < 3,5 mEq/L et un ECG doit être réalisé.

Des cas d’infarctus du myocarde et d’insuffisance cardiaque d’issue fatale ont été rapportés lors du traitement par le chlorhydrate de bendamustine.

Les patients présentant une cardiopathie concurrente ou ayant des antécédents de cardiopathie doivent être étroitement surveillés.

Nausées, vomissements

Un antiémétique peut être administré pour le traitement symptomatique des nausées et vomissements.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale (SLT) associé au traitement par le chlorhydrate de bendamustine a été rapporté chez des patients inclus dans les études cliniques. Il a tendance à survenir dans les 48 heures suivant la première administration de BENDAMUSTINE BAXTER 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion et sans intervention, il peut entraîner une insuffisance rénale aiguë et le décès. Des mesures préventives telles qu’une hydratation adéquate, une surveillance étroite des paramètres biochimiques, en particulier des taux de potassium et d’acide urique et l’utilisation de médicaments hypo‑uricémiants (allopurinol et rasburicase) doivent être envisagées avant le traitement. Quelques cas de syndrome de Stevens‑Johnson et de nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés lors de l’administration concomitante de bendamustine et d’allopurinol.

Anaphylaxie

Des réactions à la perfusion de chlorhydrate de bendamustine sont survenues fréquemment lors des études cliniques. Les symptômes sont généralement légers et comprennent fièvre, frissons, prurit et rash. Dans de rares cas, des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes sévères sont survenues. Les patients doivent être interrogés sur l’apparition de symptômes évocateurs d’une réaction à la perfusion après leur premier cycle de traitement. Des mesures de prévention des réactions sévères, incluant une prémédication par antihistaminiques, antipyrétiques et corticoïdes, doivent être envisagées lors des cycles suivants chez les patients ayant présenté antérieurement des réactions à la perfusion.

En général, le traitement n’était pas réintroduit chez les patients ayant présenté des réactions de type allergique de grade ≥ 3.

Contraception

Le chlorhydrate de bendamustine est tératogène et mutagène.

Les femmes doivent éviter une grossesse pendant le traitement. Les hommes ne doivent pas concevoir pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement. Ils doivent se faire conseiller sur la conservation du sperme avant le début du traitement par le chlorhydrate de bendamustine en raison du risque d’infertilité irréversible.

Extravasation

En cas d’extravasation, la perfusion doit être arrêtée immédiatement. L’aiguille doit être retirée après une aspiration brève et la zone de tissu affectée doit ensuite être refroidie. Le bras doit être surélevé. Le bénéfice de traitements supplémentaires tels qu’une corticothérapie n’a pas été clairement établi.

Cancer de la peau non-mélanome

Dans des études cliniques, une augmentation du risque de cancer de la peau non-mélanome (carcinome basocellulaire et cancer épidermoïde) a été observée chez les patients recevant des traitements contenant de la bendamustine. Il est recommandé de procéder à un examen périodique de la peau chez tous les patients, particulièrement chez ceux présentant des facteurs de risque pour le cancer de la peau.

Condition de prescription

réservé à l'usage HOSPITALIER

Groupe générique

CHLORHYDRATE DE BENDAMUSTINE 2,5 mg/mL - LEVACT 2,5 mg/ml, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : 5 flacons en verre de 20 mL

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : BAXTER