Classe médicamenteuse

cytotoxique inhibiteur de la topoisomérase I | code ATC : L01CE02

Composition

Chaque flacon de 2 ml contient 40 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté, équivalent à 34,66 mg d'irinotécan.

Chaque flacon de 5 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté, équivalent à 86,65 mg d'irinotécan.

Chaque flacon de 15 ml contient 300 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté, équivalent à 259,95 mg d'irinotécan.

Chaque flacon de 25 ml contient 500 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté, équivalent à 433,25 mg d'irinotécan.

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 20 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté, équivalent à 17,33 mg d'irinotécan.

Excipient(s) à effet notoire : sorbitol (E240) (45 mg/ml).

Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 0,072 mg de sodium.

Indications thérapeutiques

L’irinotécan est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal avancé :

- en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie,

- en monothérapie après échec d'un traitement ayant comporté du 5-fluorouracile.

L’irinotécan en association avec le cetuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) n'ayant pas reçu de traitement préalable pour une maladie métastatique ou après échec d’une chimiothérapie incluant de l’irinotécan (se reporter à la rubrique 5.1).

L’irinotécan en association avec le 5-fluorouracile, l'acide folinique et le bevacizumab est indiqué dans le traitement de première ligne des patients présentant un carcinome métastatique du colon ou du rectum.

Irinotécan en association avec la capecitabine avec ou sans bevacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patients présentant un cancer colorectal métastatique.

Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte. Après dilution, la solution d’irinotécan doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.

Posologie

En monothérapie (chez les patients traités précédemment)

La posologie recommandée est de 350 mg/m² administrés en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir rubriques 4.4 et 6.6).

En association (chez les patients non traités précédemment)

L'efficacité et la tolérance de l’irinotécan en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir rubrique 5.1) :

- irinotécan et 5-FU/AF : schéma toutes les 2 semaines.

La dose recommandée est de 180 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion d'acide folinique et de 5-fluorouracile.

Concernant la posologie et le mode d’administration du cetuximab administré concomitamment, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

La dose d’irinotécan utilisée est généralement la même que celle administrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à base d’irinotécan. L’irinotécan ne doit pas être administré moins d’une heure après la fin de la perfusion du cetuximab.

Concernant la posologie et le mode d’administration du bevacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Concernant la posologie et le mode d'administration de la capécitabine en association, se reporter à la rubrique 5.1 et se référer aux rubriques appropriées du Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Ajustements posologiques

L’irinotécan doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement en perfusion, les doses d’irinotécan et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.

La posologie de chlorhydrate d'irinotécan et/ou de 5-FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20 % en cas de survenue des effets indésirables suivants :

- toxicité hématologique : neutropénie grade 4, neutropénie fébrile (neutropénie grade 3-4 et fièvre grade 2-4), thrombopénie et leucopénie (grade 4),

- toxicité non hématologique (grade 3- 4).

Les recommandations de modification de posologie du cetuximab, administré en association avec l’irinotécan, doivent être en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

En association avec la capécitabine: chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m2 deux fois par jour est recommandée, en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament. Se référer aussi aux recommandations de modifications de doses lorsque la capécitabine est utilisée en association, dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Durée du traitement

Le traitement par l’irinotécan doit être poursuivi jusqu'à progression objective de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Populations à risque

Insuffisance hépatique

En monothérapie : la bilirubinémie (jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)), chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2, conditionne la posologie initiale d'IRINOTECAN VIATRIS. Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50 %, la clairance d'irinotécan est diminuée (voir rubrique 5.2) et le risque de toxicité hématologique est donc augmenté. Une surveillance hebdomadaire de la numération et de la formule sanguine doit donc être réalisée chez ces patients.

Pour les patients ayant une bilirubinémie ≤ 1,5 fois la LSN, la dose recommandée de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté est de 350 mg/m2.

Pour les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, la dose recommandée de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté est de 200 mg/m2.

Les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN ne doivent pas être traités avec l’irinotécan (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n'y a pas de données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par l’irinotécan en association.

Insuffisance rénale

Aucune étude n'ayant été réalisée dans cette population, l’irinotécan n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec prudence dans cette population en raison de la fréquence plus importante de l'altération des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’IRINOTECAN chez les enfants n’ont pas encore été établit. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration de ce médicament.

Pour les instructions sur la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

Voie d'administration

intraveineuse

Contre-indications

- Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale (voir rubrique 4.4).

- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

- Allaitement (voir rubriques 4.4 et 4.6).

- Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure normale (LSN) (voir rubrique 4.4).

- Insuffisance médullaire sévère.

- Indice de performance de grade OMS > 2.

- Association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

- Vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5).

Pour les contre-indications d’utilisation du cetuximab ou du bevacizumab ou de la capécitabine, se référer aux résumés des caractéristiques du produit de ces médicaments.

Mise en garde et précautions d'emploi

L'utilisation de l’irinotécan doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et doit être uniquement administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables, l'utilisation de l’irinotécan ne sera décidée qu'après avoir pesé les avantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans les cas suivants :

- chez les patients présentant un facteur de risque, notamment un indice de performance de grade OMS = 2.

- dans les rares cas, où il est prévisible que le patient n'observera pas les recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessité d'un traitement anti-diarrhéique immédiat et prolongé associé à une prise abondante de liquide dès qu'une diarrhée tardive apparaît). Un suivi strict à l'hôpital est recommandé pour de tels patients.

Lorsque l’irinotécan est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit selon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, un schéma d'administration hebdomadaire (voir rubrique 5) peut être envisagé chez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.

Diarrhée tardive

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l'administration d’irinotécan et à tout moment avant le cycle suivant. En monothérapie, le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté. En cas d'apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocytose initiale et ceux avec un indice de performance de grade OMS ≥ 2 et chez les femmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons contenant des électrolytes et doit débuter immédiatement un traitement anti-diarrhéique approprié. Ce traitement anti-diarrhéique sera prescrit par le service où le chlorhydrate d'irinotécan trihydraté a été administré. A sa sortie de l’hôpital, le patient devra se procurer les médicaments prescrits afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer le médecin ou le service ayant administré le chlorhydrate d'irinotécan trihydraté de l’apparition de la diarrhée.

Le traitement anti-diarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi pendant 12 heures après la dernière selle liquide et ne doit pas être modifié. En aucun cas, le lopéramide ne doit être administré à cette posologie plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d'ileus paralytique, ni pendant moins de 12 heures.

En plus du traitement anti-diarrhéique, une antibiothérapie prophylactique à large spectre doit être administrée quand la diarrhée est associée à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3).

En plus du traitement antibiotique, une hospitalisation est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

- diarrhée accompagnée de fièvre,

- diarrhée sévère (demandant une réhydratation intraveineuse),

- diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose de lopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de cures précédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique 4.2).

Hématologie

Dans les études cliniques, la fréquence de la neutropénie de grade 3 ou 4 selon les CTC du NCI a été significativement plus élevée chez les patients ayant précédemment subi une irradiation pelvienne ou abdominale que chez les autres patients. Ceux ayant initialement un taux de bilirubine totale sérique égal ou supérieur à 1,0 mg/dL ont eux aussi été plus susceptibles de présenter une neutropénie de grade 3 ou 4 que les patients dont la bilirubinémie était inférieure à 1,0 mg/dL.

Une surveillance hebdomadaire de la formule sanguine est recommandée pendant le traitement par l’irinotécan. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropénie fébrile (température >38° C et nombre de neutrophiles ≤1000/mm3) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, une réduction de posologie est recommandée pour les administrations suivantes (voir rubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infection et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhée sévère.

Insuffisance hépatique

Un bilan hépatique doit être réalisé avant la première administration d’irinotécan et avant chaque cycle.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit être réalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l’irinotécan (voir rubrique 5.2) et de l’augmentation du risque d’hématotoxicité dans cette population.

Pour les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN (voir rubrique 4.3).

Nausées et vomissements

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaque administration d’irinotécan. Des nausées et vomissements ont été fréquemment rapportés. Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à la diarrhée tardive, doivent être hospitalisés le plus rapidement possible pour être traités.

Syndrome cholinergique aigu

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhée précoce et un ensemble de signes et symptômes tels que hypersudation, crampes abdominales, myosis, et salivation) du sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indications cliniques (voir rubrique 4.8).

On pense que ces symptômes, qui peuvent s’observer pendant ou peu après la perfusion d’irinotécan, sont liés à l’activité anticholinestérase de la molécule-mère de ce dernier; leur survenue devrait être plus fréquente avec l’augmentation des doses d’irinotécan.

Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques. Chez les patients ayant eu un syndrome cholinergique aigu sévère, l'utilisation de sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors des administrations ultérieures d’irinotécan.

Troubles respiratoires

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents durant le traitement avec l’irinotécan. La pathologie pulmonaire interstitielle peut être fatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaire interstitielle peut être favorisé par l’administration de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie, et l’administration de facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par l’irinotécan.

Extravasation

Bien que l'irinotécan ne soit pas un vésicant connu, il convient de veiller à éviter toute extravasation et de surveiller le point de perfusion afin de déceler d'éventuels signes d'inflammation. En cas de survenue d'une extravasation, il est recommandé de nettoyer le site et d'appliquer de la glace.

Personnes âgées

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctions biologiques en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées, le choix de la posologie de l’irinotécan doit être fait avec précaution dans cette population (voir rubrique 4.2).

Maladie inflammatoire chronique de l’intestin et/ou occlusion intestinale

Ces patients ne doivent pas être traités par l’irinotécan avant la résolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Des augmentations des valeurs sériques de la créatinine et de l’urée ont été observées. Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés. Ces événements ont généralement été imputés à des complications d’infections ou à la déshydratation associée aux nausées, aux vomissements ou à la diarrhée. Quelques rares cas d’insuffisance fonctionnelle rénale secondaire à un syndrome de lyse tumorale ont également été décrits.

Irradiation

Les patients qui ont précédemment subi une irradiation pelvienne ou abdominale sont exposés à un plus grand risque d’aplasie médullaire après l’administration d’irinotécan. Les médecins doivent faire preuve de prudence lors du traitement de patients ayant précédemment subi une irradiation étendue (par ex, irradiation de la moelle osseuse > 25% au cours des 6 semaines précédant le début du traitement par l’irinotécan).

Un ajustement de la posologie peut être nécessaire dans cette population (voir rubrique 4.2).

Affections cardiaques

Des accidents ischémiques myocardiques ont été observés après l'administration d'irinotécan, surtout chez les patients atteints d'une cardiopathie sous-jacente, présentant d'autres facteurs de risque connus de cardiopathie ou ayant reçu précédemment une chimiothérapie cytotoxique (voir rubrique 4.8).

Les patients présentant des facteurs de risque connus doivent donc être étroitement surveillés et des mesures doivent être prises pour minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par exemple, tabagisme, hypertension artérielle ou hyperlipidémie).

Affections vasculaires

Dans de rares cas, l’irinotécan a été associé à des accidents thrombo-emboliques (embolie pulmonaire, thrombose veineuse ou thrombo-embolie artérielle) chez des patients présentant de multiples facteurs de risque en plus de la tumeur sous-jacente.

Autres

L’administration concomitante d’irinotécan avec de puissants inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 (comme le kétoconazole) ou inducteurs (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, l’apalutamide) peut altérer le métabolisme de l’irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.5).

De rares cas d’insuffisance rénale, d’hypotension ou d’hypovolémie ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une infection.

Contraception chez la femme en âge de procréer/Les hommes

En raison du potentiel génotoxique, il faut conseiller aux patients de sexe féminin en âge de procréer d’utiliser une contraception très efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’administration de la dernière dose d’irinotécan.

En raison du potentiel génotoxique, il faut conseiller aux patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après l’administration de la dernière dose d’irinotécan (voir rubrique 4.6).

Allaitement

En raison du risque d’effets indésirables chez les nourrissons, l’allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par IRINOTECAN VIATRIS (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Excipients à effets notoires

IRINOTECAN VIATRIS 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient du sorbitol (E420) et du sodium.

Ce médicament contient du sorbitol (voir rubrique 2). Le sorbitol est une source de fructose. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement.

Les bébés et les jeunes enfants (moins de 2 ans) peuvent ne pas avoir été diagnostiqués avec une intolérance héréditaire au fructose (IHF). Les médicaments (contenant du fructose) administrés par voie intraveineuse peuvent avoir des effets mortels chez les personnes présentant une IHF et ne doivent pas être administrés dans cette population, sauf nécessité clinique impérieuse et en l’absence de solution alternative.

L’historique détaillé des symptômes d’IHF doit être obtenu pour chaque patient avant de prescrire ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Patients présentant une activité réduite de l’UGT1A1 :

Les patients métaboliseurs lents de l’UGT1A1, tels que les patients atteints du syndrome de Gilbert (par exemple homozygotes pour les variants UGT1A1 * 28 ou * 6) présentent un risque accru de neutropénie et de diarrhée sévères après une administration d’irinotecan. Ce risque augmente avec la dose d’irinotecan administrée. Bien que le niveau précis de réduction de la dose initiale n’ait pas été établi, il convient d’envisager une dose initiale réduite d’irinotécan chez les patients métaboliseurs lents de l’UGT1A1, en particulier les patients qui se voient administrer des doses >180 mg / m² ou les patients fragiles. Il convient de tenir compte des directives cliniques applicables pour des recommandations de posologie dans cette population de patients. Les doses suivantes peuvent être augmentées en fonction de la tolérance individuelle du patient au traitement.

Le génotypage de l’UGT1A1 peut être utilisé pour identifier les patients présentant un risque accru de neutropénie et de diarrhée sévères, cependant l’utilité clinique du génotypage avant le début du traitement demeure incertaine, car le polymorphisme de l’UGT1A1 n’explique pas toutes les toxicités observées lors du traitement par irinotécan (voir rubrique 5.2).

Condition de prescription

médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Groupe générique

IRINOTÉCAN (CHLORHYDRATE D') TRIHYDRATÉ 20 mg - CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV).

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : 1 flacon(s) en verre brun de 2 ml

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : VIATRIS SANTE